一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用技术

一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及一系列白蛋白结合型抗肿瘤药多酚衍生物的合成、抗肿瘤药多酚衍生物白蛋白纳米复合物的构建及其在药物传递中的应用。本发明专利技术通过对抗肿瘤药物进行多酚衍生化修饰，提高抗肿瘤药物对白蛋白的亲和性，将一些原本不能通过简单微流体混合的方式制备成白蛋白纳米粒的药物转变为能通过简单混合制备成白蛋白结合型纳米粒的多酚衍生物，为一些蛋白结合率较差的药物开发其白蛋白纳米粒提供新的思路和机会，也为丰富和开发不同种类药物的白蛋白结合型纳米制剂提供新的策略和选择，以满足临床上对不同种类高端化疗制剂的迫切需求。种类高端化疗制剂的迫切需求。

【技术实现步骤摘要】
一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种白蛋白结合型抗肿瘤药物多酚衍生物的合成、抗肿瘤药多酚衍生物白蛋白纳米复合物的构建及其在药物传递系统中的应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康的重大疾病，全球罹患癌症人数逐年增加，死亡率居高不下。化疗仍是癌症治疗的主要手段，尤其是对于不能通过手术切除和发生转移的癌症。但大部分化疗药是细胞毒性药物，且存在溶解性低、稳定性差、治疗窗窄、药动学性质不佳等缺点。例如明星抗癌药物——紫杉醇，抗肿瘤谱广，作为一线化疗药，在临床上广泛应用于多种癌症治疗，包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等。但目前临床上使用的泰素注射液(Taxol)使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为有机溶媒，这些变应原能够刺激机体释放组胺，导致严重的过敏反应和周围神经病变，使用前必须经过糖皮质激素和抗组胺药物预处理，临床使用极为不便。当然，该制剂的临床缺陷也为紫杉醇制剂的改良留下了广阔的空间。备受瞩目的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒凭借其广泛的适应症及较低的不良反应铸就了紫杉醇的又一个辉煌，自2005年经FDA批准用于乳腺癌治疗，随后其适应症拓展至非小细胞肺癌和胰腺癌等。目前，的年度全球销售额超过10亿美元。尽管取得了巨大的成功，但制备该纳米粒的技术平台也具有一定的局限性：(1)对药物的理化性质要求严苛，该技术主要适用于白蛋白结合率高的疏水性药物，而一些白蛋白结合率不高的药物则无法实现高效包载；(2)该方法需要先将油水两相混合制备初乳，操作步骤多、耗时繁琐；(3)该方法对仪器设备要求较高，通常需要使用高压均质设备，并且需在高压状态下持续工作数小时，均质过程容易引起较大的设备损耗，如管路和腔体的磨损等，使生产成本提高；(4)均质过程中可能会因为白蛋白聚集引起冻干后产品难以分散的问题，对产品收率产生不利影响。基于以上问题，如何寻找和开发适用性广泛、制备条件温和、操作简单易行、兼具高通量和高重复性的技术平台来实现不同种类药物的白蛋白纳米粒的制备是下一代药物递送技术面临的难题和挑战。
[0003]多元酚在自然界中广泛存在，是植物的次生代谢产物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、预防心脑血管疾病等多种生物学活性。根据分子结构特征将多酚类化合物划分为三类：酚酸类、黄酮类和非黄酮类化合物。酚酸类化合物的分子结构包含一个羧基和一个苯环，每个苯环上有一个或多个羟基和/或甲氧基。天然植物多酚结构中含有大量的邻苯二酚或邻苯三酚基团，这些多酚羟基基团赋予其独特的物理化学性质，如能够与蛋白质通过氢键、疏水相互作用或静电作用等发生结合，此外，还能够与金属离子发生络合作用。这种自然演进的多酚
‑
蛋白质相互作用的生物现象在生活中也广泛存在，比如人们在食用水果、饮料时，口腔会产生收敛性感觉，这种收敛性即是多酚物质与口腔中唾液蛋白相互作用的体现。因此，多酚与蛋白质之间天然的相互作用也为白蛋白结合型制剂的设计提供了新的思路。随着纳米技术和材料科学的发展，一些研究已经证实多酚在药物递送领域的巨大
应用潜力。然而，目前通过对化学活性药物进行多酚衍生化来制备白蛋白结合型纳米制剂的研究还未见报道。

技术实现思路

[0004]为了克服现有的Nab
TM
技术只适用于蛋白结合率高的疏水性药物的白蛋白结合型纳米粒制备的局限性和不足，本专利技术设计并合成了具有高蛋白亲和力的抗肿瘤药物多酚衍生物，并将该多酚衍生物与人血清白蛋白通过简单的微流体混合，制备得到载药量高、稳定性好的白蛋白结合型抗肿瘤药多酚衍生物纳米复合物，并提供其在药物传递系统中的应用。
[0005]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0006]本专利技术提供一种白蛋白结合型抗肿瘤药，其为一种与白蛋白具有亲和性的抗肿瘤药物多酚衍生物，结构通式如下：
[0007][0008]其中，Drug为含有羟基、羧基、羰基、硫醇或胺基的选自紫杉烷类、蒽环类、核苷类、喜树碱类、铂类、长春碱类、泊苷类、青蒿素类化合物、大环内酯类、萜类化合物的抗肿瘤药物；该抗肿瘤药物通过Linker与Spacer连接；其中，Linker为酯、酰胺、亚胺、肟、腙、碳酸酯、氨基甲酸酯、硼酸酯、氧化草酸酯、单硫醚键、单硒醚键、二硫醚键、二硒醚键、二硫键、二硒键、三硫键或酮缩硫醇键；Spacer为含或不含杂原子的烷基链、含双键或不含双键的烷基链，所述杂原子为O、S或N；n是整数1～3。
[0009]进一步地，所述抗肿瘤药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、鬼臼毒素、雷公藤甲素、拉洛他赛、雷帕霉素、SN
‑
38、熊果酸、齐墩果酸及甘草次酸，所述的抗肿瘤药物多酚衍生物中，抗肿瘤药物的羟基通过酯键与酚酸类化合物连接，酯键在体内酯酶的作用下发生断裂，释放出抗肿瘤药，所述的酚酸类化合物分子结构包含羧基和羟基取代的苯环，包括咖啡酸、对
‑
香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4
‑
羟基苯乙酸、4
‑
羟基苯甲酸、3,4
‑
二羟基苯甲酸、3,4,5
‑
三羟基苯甲酸、3,4
‑
二羟基苯乙酸。
[0010]更进一步地，本专利技术所述与白蛋白具有亲和性的紫杉醇多酚衍生物，其为如下结构中任一种：
[0011][0012]所述与白蛋白具有亲和性的多西他赛多酚衍生物，其为如下结构中任一种：
[0013]所述与白蛋白具有亲和性的卡巴他赛多酚衍生物，其为如下结构中任一种：
[0014]所述与白蛋白具有亲和性的鬼臼毒素多酚衍生物，其结构如下：
[0015][0016]所述与白蛋白具有亲和性的雷公藤甲素多酚衍生物，其结构如下：
[0017][0018]本专利技术还提供一种药物组合物，包含所述的白蛋白结合型抗肿瘤药或其在药学上可接受的盐和赋形剂。
[0019]本专利技术还提供所述抗肿瘤药物多酚衍生物的合成方法，包括如下步骤：
[0020]在无水碳酸钾的催化下，4
‑
羟基苯甲酸，或3,4
‑
二羟基苯甲酸，或3,4,5
‑
三羟基苯甲酸，或3,4
‑
二羟基苯乙酸与溴化苄反应，得到4
‑
苄氧基苯甲酸，或3,4
‑
二(苄氧基)苯甲酸，或3,4,5
‑
三(苄氧基)苯甲酸，或3,4
‑
二(苄氧基)苯乙酸；在DMAP，EDCI，HOBT的催化下，4
‑
苄氧基苯甲酸，或3,4
‑
二(苄氧基)苯甲酸，或3,4,5
‑
三(苄氧基)苯甲酸，或3,4
‑
二(苄氧基)苯乙酸与含有羟基的抗肿瘤药物反应，分离纯化得到中间体化合物；该中间体化合物经钯碳加氢催化，脱掉保护基，经分离纯化得到抗肿瘤药物多酚衍生物。
[0021]对于含有氨基的抗肿瘤药物：将4
‑
苄氧基苯甲酸，或3,4
‑
二(苄本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种白蛋白结合型抗肿瘤药，其特征在于，其为与白蛋白具有亲和性的抗肿瘤药物多酚衍生物，结构通式如下：其中，Drug为含有羟基、羧基、羰基、硫醇或胺基的选自紫杉烷类、蒽环类、核苷类、喜树碱类、铂类、长春碱类、泊苷类、青蒿素类化合物、大环内酯类、萜类化合物的抗肿瘤药物；该抗肿瘤药物通过Linker与Spacer连接；其中，Linker为酯、酰胺、亚胺、肟、腙、碳酸酯、氨基甲酸酯、硼酸酯、氧化草酸酯、单硫醚键、单硒醚键、二硫醚键、二硒醚键、二硫键、二硒键、三硫键或酮缩硫醇键；Spacer为含或不含杂原子的烷基链、含双键或不含双键的烷基链，所述杂原子为O、S或N；n是整数1～3。2.根据权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药，其特征在于，所述抗肿瘤药物为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、鬼臼毒素、雷公藤甲素、拉洛他赛、雷帕霉素、SN
‑
38、熊果酸、齐墩果酸及甘草次酸，所述的抗肿瘤药物多酚衍生物中，抗肿瘤药物的羟基通过酯键与酚酸类化合物连接，酯键在体内酯酶的作用下发生断裂，释放出抗肿瘤药，所述的酚酸类化合物包括咖啡酸、对
‑
香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4
‑
羟基苯乙酸、4
‑
羟基苯甲酸、3,4
‑
二羟基苯甲酸、3,4,5
‑
三羟基苯甲酸及3,4
‑
二羟基苯乙酸。3.根据权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药，其特征在于，其为如下所示紫杉醇多酚衍生物、多西他赛多酚衍生物、卡巴他赛多酚衍生物、鬼臼毒素多酚衍生物、雷公藤甲素多酚衍生物中任一种：
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1
‑
3任一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤药或其在药学上可接受的盐和赋形剂。5.一种权利要求3所述的白蛋白结合型抗肿瘤药的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水碳酸钾的催化下，4
‑
羟基苯甲酸，或3,4
‑
二羟基苯甲酸，或3,4,5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪卓，王昭蒙，叶剑英，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：