一种肽类树形分子载药体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，基于解决可同时实现不同化疗机制药物协同治疗以及不同治疗机制药物协同治疗的全方位环境响应型协同纳米载药系统构建的问题，提供了一种肽类树形分子载药体系，包括酶响应肽类树形分子

【技术实现步骤摘要】
一种肽类树形分子载药体系及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种肽类树形分子载药体系及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]由于肿瘤的复杂性、多样性和异质性，单一的肿瘤治疗方法难以获得令人满意的治疗效果。因此，多种治疗方法的协同治疗策略引起了研究者的广泛关注。然而，要实现协同治疗的效果最大化，需要所用药物具有相类似的体内药代动力学特性以及在肿瘤部位的高富集，这对于传统的给药方式而言是难以实现的。随着纳米技术的飞速发展，使得这一需求可以通过构建共载多种不同作用机制药物的纳米共载系统而得到满足。目前，这一类型纳米药物递送系统的治疗通常分为两种，即不同化疗机制药物的协同治疗以及不同治疗机制药物的协同治疗。由于构建难度的限制，同时实现上述两种治疗策略的纳米药物共载系统构建研究少有出现。

技术实现思路

[0003]酶响应肽类树状大分子由于生物相容性高、结构精准可控、拥有大量疏水空腔和可修饰度高等特点，被广泛应用于针对肿瘤治疗的纳米药物递送系统研究当中。专利技术人经过研究创造性的发现：通过充分利用肽类树状大分子的多种优势，以及吉西他滨与阿霉素这两种药物所具备的化疗与免疫激活的双重特性，可构建一种环境响应型聚合物共递送纳米系统。但是由于构建难度的限制，如何同时实现不同化疗机制药物协同治疗以及不同治疗机制药物协同治疗的全方位协同纳米系统显得尤为重要。
[0004]专利技术人创新性地从药物用途的多样性与肽类树形分子功能多样性出发，通过构建一种新型环境响应型纳米药物共递送系统可同时实现不同化疗机制药物协同治疗以及不同治疗机制药物协同治疗的全方位环境响应型协同纳米系统，通过协同作用药物在病灶区域的精准同步释放；且多种协同治疗策略的共同作用获得良好的化疗与免疫激活治疗效果。
[0005]本专利技术的实施例通过以下技术方案实现：
[0006]本专利技术提供了一种肽类树形分子载药体系，包括酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物和阿霉素，所述酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物和阿霉素的质量比为10:1
‑
1:10，更优地，其质量比为2:1
‑
1:2。
[0007]吉西他滨与阿霉素是两种同时具有化疗与MDSC耗竭功能的经典疏水性药物，但化疗机制不同，两者联用可同时发挥不同化疗机制药物协同治疗以及不同治疗机制药物协同治疗。但阿霉素的疏水性更强，且有大芳香结构，更利于在π
‑
π堆叠的推动下，形成纳米疏水核心跟树形分子疏水空腔紧密结合，然后再与吉西他滨共同形成共递送纳米系统。
[0008]其中，酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物的结构如下所示：
[0009][0010]进一步地，酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物的合成步骤如下所示：
[0011](1)Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Ome的合成，包括如下步骤：
[0012]在氮气保护下，Boc
‑
Lys用DCM溶解冰浴下加入TFA，待温度升至室温后继续反应，反应结束后抽干TFA，加入无水乙醚洗涤、干燥。在氮气保护下，将脱Boc的Lys与Boc
‑
Glu(OMe)
‑
OH、EDC、HOBT溶解在DMF中，冰浴下加入DIPEA反应，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取，萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤，减压浓缩，在正己烷中重结晶，过滤、干燥得固体产物Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Ome。
[0013](2)N3
‑
GFLG
‑
GEM的合成，包括如下步骤：
[0014]在避光、氮气保护条件下，将N3
‑
GFLG
‑
OH、盐酸吉西他滨、HBTU、HOBT依次溶解于DMF中，在冰浴条件下加入DIPEA，待温度升至室温后继续反应，反应结束后加入乙酸乙酯，依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取，萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤，得到的反应产物蒸发出有机溶剂，随后用正己烷进行重结晶，过滤得到固体产物，真空干燥箱中室温干燥，得N3
‑
GFLG
‑
GEM。
[0015](3)酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物的合成，包括如下步骤：
[0016](3.1)Boc
‑
G3
‑
Alkyne的合成：用甲醇将步骤(1)得到的Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OMe溶解，在冰浴条件下缓慢滴加NaOH溶液，蒸出甲醇，加入0.5M盐酸溶液调节pH至2
‑
3，然后透析，收集透析袋中的固体，冷冻干燥，得Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OH。在氮气保护下，将Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OH、EDC、HOBT依次溶解于DMF中；同时在冰浴条件下加入炔丙胺和DIPEA室温反应；反应结束后加入0.5M盐酸溶液调节pH至中性，然后将其透析，收集透析袋中的固体，冷冻干燥，得Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne；
[0017](3.2)Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
PEG的合成：用Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne合成Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
PEG；
[0018](3.3)PEG
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne的合成：用Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
PEG合成PEG
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne；
[0019](3.4)PEG
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
GFLG
‑
GEM的合成：
[0020]用超纯水将L
‑
抗坏血酸钠溶解，在氮气保护下，将PEG
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne、步骤(2)制备得到的N3
‑
GFLG
‑
GEM、CuSO4·
5H2O依次溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肽类树形分子载药体系，其特征在于，包括酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物和阿霉素，所述酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物和阿霉素的质量比为10:1
‑
1:10。2.根据权利要求1所述的肽类树形分子载药体系，其特征在于，所述酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物和阿霉素的质量比为2:1
‑
1:2。3.根据权利要求1所述的肽类树形分子载药体系，其特征在于，所述酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物的结构如下所示：。4.根据权利要求3所述的肽类树形分子载药体系，其特征在于，所述酶响应肽类树形分子
‑
吉西他滨偶联物的合成步骤如下所示：(1)Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Ome的合成，包括如下步骤：在氮气保护下，Boc
‑
Lys用DCM溶解冰浴下加入TFA，待温度升至室温后继续反应，反应结束后抽干TFA，加入无水乙醚洗涤、干燥。在氮气保护下，将脱Boc的Lys与Boc
‑
Glu(OMe)
‑
OH、EDC、HOBT溶解在DMF中，冰浴下加入DIPEA反应，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取，萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤，减压浓缩，在正己烷中重结晶，过滤、干燥得固体产物Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Ome。(2)N3
‑
GFLG
‑
GEM的合成，包括如下步骤：在避光、氮气保护条件下，将N3
‑
GFLG
‑
OH、盐酸吉西他滨、HBTU、HOBT依次溶解于DMF中，在冰浴条件下加入DIPEA，待温度升至室温后继续反应，反应结束后加入乙酸乙酯，依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取，萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤，得到的反应产物蒸发出有机溶剂，随后用正己烷进行重结晶，过滤得到固体产物，真空干燥箱中室温干燥，得N3
‑
GFLG
‑
GEM。
(3)酶响应肽类树形分子
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吉西他滨偶联物的合成，包括如下步骤：(3.1)Boc
‑
G3
‑
Alkyne的合成：用甲醇将步骤(1)得到的Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OMe溶解，在冰浴条件下缓慢滴加NaOH溶液，蒸出甲醇，加入0.5M盐酸溶液调节pH至2
‑
3，然后透析，收集透析袋中的固体，冷冻干燥，得Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OH。在氮气保护下，将Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
OH、EDC、HOBT依次溶解于DMF中；同时在冰浴条件下加入炔丙胺和DIPEA室温反应；反应结束后加入0.5M盐酸溶液调节pH至中性，然后将其透析，收集透析袋中的固体，冷冻干燥，得Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne；(3.2)Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
PEG的合成：用Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
Alkyne合成Boc
‑
(Lys
‑
Glu)
‑
PEG；(3.3)PEG
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【专利技术属性】
技术研发人员：张成元，李柏军，周兴，周雪梅，林永耀，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：