一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法，具体地，本发明专利技术提供一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；化合物8水解得到式I化合物。解得到式I化合物。解得到式I化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种作为法尼醇X受体激动剂的化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]Cilofexor(代号GS
‑
9674，如化学式I所示)是一种法尼醇X受体激动剂，是吉利德公司研发的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。目前处于临床研究，应用前景广阔。
[0003][0004]专利US20190142814A1报道了Cilofexor的合成方法，利用4
‑
(氯甲基)
‑5‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑为起始原料，经过与4
‑
溴
‑3‑
氯苯酚发生取代反应得到中间体4
‑
((4
‑
溴
‑3‑
氯苯氧基)甲基)5
‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑，该中间体与以2
‑
溴吡啶
‑4‑
甲酸甲酯为原料在钯催化下先与氮杂环丁烷
‑3‑
醇偶联，再用Dess
‑
martin氧化得到的中间体进行反应得到关键中间体2
‑
(3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
((5
‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑r/>‑4‑
基)甲氧基)苯基)
‑3‑
羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)异烟酸甲酯，该中间体经过水解得到最终产品Cilofexor。此路线中需要使用贵金属钯催化，放大生产路线成本较高；而且第四步中使用了n
‑
BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)，不利于放大生产。
[0005][0006]US2017355693A1报道了Cilofexor的两种合成方法，第一种是利用4
‑
溴
‑3‑
氯苯酚为原料，经过用TBSC1保护酚羟基，再用n
‑
BuLi发生卤锂交换后与1
‑
Boc
‑3‑
氮杂环丁酮反应，然后再经过脱保护基Boc后与2
‑
溴
‑5‑
氰基吡啶发生取代，最后脱保护基TBS得到关键中
间体6
‑
(3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
羟苯基)
‑3‑
羟基氮杂环丁烷
‑1‑
基)氰基吡啶，然后将该中间体与4
‑
(氯甲基)
‑5‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑进行取代反应，最后将氰基水解得到最终产品Cilofexor。此路线的第二步中仍然使用了n
‑
BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)，且反应路线长，不利于放大生产。
[0007][0008]US2017355693A1报道的Cilofexor的第二种合成方法是利用4
‑
溴
‑3‑
氯苯酚为原料，经过用TBSC1保护酚羟基，再用n
‑
BuLi发生卤锂交换后与1
‑
Boc
‑3‑
氮杂环丁酮反应，然后经脱保护基TBS后与4
‑
(氯甲基)
‑5‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑进行取代反应得到关键中间体1
‑
Boc
‑3‑
(2
‑
氯
‑4‑
((5
‑
环丙基
‑3‑
(2，6
‑
二氯苯基)异噁唑
‑4‑
基)甲氧基)苯基)
‑3‑
羟基氮杂环丁烷，该中间体再经过脱保护基Boc后与2
‑
溴
‑5‑
氰基吡啶发生取代，最后将氰基水解得到最终产品Cilofexor。此路线的第二步仍然使用了n
‑
BuLi，放大生产实验条件苛刻，并且此步反应收率很低(20％)；且反应路线长，不利于放大生产。
[0009]
技术实现思路

[0010]本专利技术提供一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0011]步骤A：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；
[0012][0013]其中X1为卤素，优选选自F、Cl、Br，更优选为F；R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基；
[0014]所述的取代反应在碱和合适的反应溶剂中进行，优选地，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；所述的反应溶剂选自N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环；反应温度为0～120℃；
[0015]步骤B：化合物8水解得到式I化合物；
[0016][0017]所述的水解在酸或碱中进行；
[0018]当水解在酸中进行时，优选所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸水合物；溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或不使用溶剂；反应温度为
‑
40～100℃；
[0019]当水解在碱中进行时，优选所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化锂水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂选自四氢呋喃
‑
甲醇
‑
水的混合溶剂、四氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、四氢呋喃
‑
乙醇
‑
水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂等；反应温度为0～100℃。
[0020]在本专利技术的一些实施方案中，上述步骤A的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、N，N
‑
二异丙基乙胺或乙酸钾。
[0021]在本专利技术的一些实施方案中，上述步骤A的反应温度为20
‑
100℃，优选为50
‑
100℃，例如50℃、60℃、70℃。
[0022]在本专利技术的一些实施方案中，上述步骤B的水解在碱中进行，所述的碱为氢氧化锂一水合物；溶剂为四氢呋喃
‑
甲醇
‑
水的混合溶剂，优选为四氢呋喃
‑
甲醇
‑
水的体积比为1
‑
5∶1
‑
5∶1的混合溶剂，更优选为四氢呋喃
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：化合物6与化合物7发生取代反应得到化合物8；其中X1为卤素，优选选自F、Cl、Br，更优选为F；R选自叔丁基或异丙基，优选为叔丁基；所述的取代反应在碱和合适的反应溶剂中进行，优选地，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；所述的反应溶剂选自N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环；反应温度为0～120℃；步骤B：化合物8水解得到式I化合物；所述的水解在酸或碱中进行；当水解在酸中进行时，优选所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸水合物；溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或不使用溶剂；反应温度为
‑
40～100℃；当水解在碱中进行时，优选所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化锂水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂选自四氢呋喃
‑
甲醇
‑
水的混合溶剂、四氢呋喃和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、四氢呋喃
‑
乙醇
‑
水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂等；反应温度为0～100℃。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、N，N
‑
二异丙基乙胺或乙酸钾；反应温度为20
‑
100℃，优选为50
‑
100℃，例如50℃、60℃、70℃。3.权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤B的水解在碱中进行，所述的碱为氢氧化锂一水合物；溶剂为四氢呋喃
‑
甲醇
‑
水的混合溶剂，优选为四氢呋喃
‑
甲醇
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张黎明，陈文亮，吴勇勇，田强，宋宏梅，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：