长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。本发明专利技术通过体外细胞实验证明了长链酰基肉碱类化合物能够以剂量依赖和时间依赖的方式抑制人肝细胞癌细胞系和人肝细胞系的增殖。通过体内实验证明了腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著抑制不同细胞系构建的小鼠皮下荷瘤瘤体的增长。此外，在二乙基亚硝胺联合四氯化碳诱发小鼠原发性肝癌模型中，腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著降低小鼠肝脏肿瘤发生。肉碱类化合物能够显著降低小鼠肝脏肿瘤发生。肉碱类化合物能够显著降低小鼠肝脏肿瘤发生。

【技术实现步骤摘要】
长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种长链酰基肉碱类化合物在制备预防和或治疗肝癌的药物中的应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(hepatocellμLar carcinoma，HCC)占原发性肝癌的70％
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90％，是全球第四大肿瘤致死病因。HCC对治疗具有很高的耐受性，经过手术或者射频消融治疗，5年内约70％的患者会发生肿瘤复发。一旦肿瘤进展至晚期，目前的治疗策略只能带来微小的生存获益。此外，尽管近年出现了分子靶向抗癌药，但由于肿瘤异质性，其治疗效果仍然欠佳。总之，HCC是一种侵袭性癌症，预后不良，预防策略至关重要。
[0003]长链酰基肉碱(Long
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chain acylcarnitine，LCAC)是脂肪酸氧化的中间产物，是由长链脂肪酸和肉碱发生酯化反应形成的两性化合物。近年来，学者们发现包括LCAC除了参与长链脂肪酸的β氧化，还参与胰岛素敏感性、蛋白激酶C活性以及离子平衡的调节。既往研究表明十六碳长链酰基肉碱(LCAC
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16:0)能够抑制神经母细胞瘤以及结肠癌细胞系的增殖，或发下其可以作为检测乳腺癌、膀胱癌等癌症的生物标志物的用途。然而，LCAC
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16:0等长链酰基肉碱与HCC发生发展的关系暂无文献报道。
[0004]因此，提供一种有效的药物来预防和/或治疗肝癌，实现降低HCC高危人群的HCC风险的目的具有重要的意义。
专利技术内容
[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用，旨在降低HCC高危人群的HCC风险。
[0006]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。
[0008]在本专利技术中，通过体外细胞实验证明了长链酰基肉碱类化合物能够显以剂量依赖和时间依赖的方式抑制人肝细胞癌细胞系和人肝细胞系的增殖。通过体内实验证明了腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著抑制不同细胞系构建的小鼠皮下荷瘤瘤体的增长。此外，在二乙基亚硝胺联合四氯化碳诱发小鼠原发性肝癌模型中，腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著降低小鼠肝脏肿瘤发生。而关于长链酰基肉碱类化合物(LCAC)抗肝细胞癌的机制探索，我们发现LCAC在线粒体中进行脂肪酸β氧化产生乙酰辅酶A，线粒体乙酰辅酶A通过“柠檬酸穿梭”被转运至细胞质和细胞核中，细胞核中乙酰辅酶A含量的升高促进KLF6启动子区域组蛋白发生乙酰化修饰，上调KLF6/p21表达，诱导细胞周期阻滞，从而抑制肝细胞癌发生发展。
[0009]在本专利技术中，所述长链酰基肉碱类化合物为酰基中碳原子数≥12(例如可以是12、
13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26等)的酰基肉碱，优选为碳原子数≥14的偶数碳(例如可以是14、16、18、20、22等)酰基肉碱，进一步优选为碳原子数为14～18的偶数碳酰基肉碱。
[0010]在本专利技术中，所述长链酰基肉碱类化合物选自肉豆蔻酰基肉碱(LCAC
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14:0)、棕榈酰基肉碱(LCAC
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16:0)、棕榈烯酰基肉碱(LCAC
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16:1)、十八烷酰基肉碱(LCAC
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18:0)、十八烷烯酰基肉碱(LCAC
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18:1)或十八烷二烯酰基肉碱(LCAC
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18:2)中的任意一种或至少两种的组合。
[0011]在本专利技术中，所述长链酰基肉碱类化合物的使用剂量为2.8～5.6mg/kg/d，例如可以是2.8mg/kg/d、3.0mg/kg/d、3.5mg/kg/d、4.0mg/kg/d、4.5mg/kg/d、5.0mg/kg/d、5.6mg/kg/d等。
[0012]在本专利技术中，所述长链酰基肉碱类化合物用于制备抑制人肝细胞癌细胞系和/或人肝细胞系的增殖的药物。
[0013]在本专利技术中，所述人肝细胞癌细胞系包括MHCC97H、Huh7、SMMC
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7721、Hep G2或Hep 3B中的任意一种或至少两种的组合；所述人肝细胞系包括L02和/或MIHA。
[0014]第二方面，本专利技术提供长链酰基肉碱类化合物以非诊断和/或治疗为目的的在制备人肝细胞癌细胞系和/或人肝细胞系的增殖抑制剂中的应用。
[0015]根据本专利技术的研究结果，长链酰基肉碱类化合物具有显著地抑制人肝细胞癌细胞系和/或人肝细胞系增殖的作用，因此，该结果表明长链酰基肉碱类化合物可以作为一种制剂，用于科研领域，例如用于肝癌细胞代谢行为的理论研究、用于筛选更多的治疗肝癌的药物等等。
[0016]第三方面，本专利技术提供一种预防和/或治疗肝癌的药物，所述药物包括至至少一种所述的长链酰基肉碱类化合物。
[0017]在本专利技术中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0018]在本专利技术中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]在本专利技术中，所述药物中还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0020]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0021]本专利技术通过体外细胞实验证明了长链酰基肉碱类化合物能够显以剂量依赖和时间依赖的方式抑制人肝细胞癌细胞系和人肝细胞系的增殖。通过体内实验证明了腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著抑制不同细胞系构建的小鼠皮下荷瘤瘤体的增长。此外，在二乙基亚硝胺联合四氯化碳诱发小鼠原发性肝癌模型中，腹腔注射长链酰基肉碱类化合物能够显著降低小鼠肝脏肿瘤发生。
附图说明
[0022]图1为不同浓度的LCAC
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14:0处理人肝细胞系和人HCC细胞系CCK8比色法检测细胞增殖情况图。
[0023]图2为不同浓度的LCAC
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16:0处理人肝细胞系和人HCC细胞系CCK8比色法检测细胞增殖情况图。
[0024]图3为不同浓度的LCAC
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16:1处理人肝细胞系和人HCC细胞系CCK8比色法检测细胞增殖情况图。
[0025]图4为不同浓度的LCAC
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18:0处理人肝细胞系和人HCC细胞系CCK8比色法检测细胞增殖情况图。
[0026]图5为不同浓度的LCAC
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18:1处理人肝细胞系和人HCC细胞系CCK8比色法检本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述长链酰基肉碱类化合物为酰基中碳原子数≥12的酰基肉碱，优选为碳原子数≥14的偶数碳酰基肉碱，进一步优选为碳原子数为14～18的偶数碳酰基肉碱。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述长链酰基肉碱类化合物选自肉豆蔻酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、棕榈烯酰基肉碱、十八烷酰基肉碱、十八烷烯酰基肉碱或十八烷二烯酰基肉碱中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的应用，其特征在于，所述长链酰基肉碱类化合物的使用剂量为2.8～5.6mg/kg/d。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的应用，其特征在于，所述长链酰基肉碱类化合物用于制备抑制人肝细胞癌细胞系和/或人肝细胞系的增殖的药物。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述人肝细胞癌细胞系包括MHCC97H、Huh7、SMMC
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7721、Hep G2或Hep 3B中...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙剑，王凯风，蓝智贤，周何琪，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：