一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂及其制备方法，是由他克莫司纳米脂质体和生物黏附性凝胶制备而成，他克莫司纳米脂质体采用微流控注入法制备，生物黏附性凝胶采用生物黏附性材料制备。各组分按重量百分数计，他克莫司：0.05％～2％，磷脂：1％～6％，胆固醇：0.1％～0.75％，乳化剂:0.2％～1.6％，生物黏附性材料：3％～14％，防腐剂：0.01％，pH调节剂用量为调节制剂pH至6.0～8.0，余量为注射用水。所制备的眼用制剂解决了他克莫司的溶解度低和普通制剂的眼部滞留时间短的问题，粒度大小可控，包封率高，易于实现工业化生产。现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]他克莫司(tacrolimus，FK506，化学式：C
44
H
69
NO
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)是23元大环内酯类抗生素，是从链霉菌株发酵产物中分离出的免疫抑制剂，其作用机制是抑制抗原特异性T淋巴细胞的活化及增殖、细胞黏附分子及白介素(interleukin，IL)
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2、IL
‑
3、IL
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4、肿瘤坏死因子
‑
α及γ
‑
干扰素的表达，减少主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)
‑Ⅰ
、MHC
‑Ⅱ
类抗原的表达，减少免疫活性细胞的聚集。作用机制与环孢霉素A相同，抑制T细胞作用是其10～100倍，剂量低，临床副作用少。
[0003]他克莫司在治疗自身免疫性眼病、眼过敏性疾患及角膜移植术后的免疫排斥反应也有积极作用。他克莫司属高亲脂疏水性化合物，不溶于水，不易透过角膜、结膜等眼组织，生物利用度较低。近年，他克莫司在眼部疾病中的应用也越来越受到重视。
[0004]传统滴眼液给药，由于角膜屏障的存在，同时受泪液冲刷的影响，大多数药物会随着眼泪排出，余下药物则部分进入鼻泪管、部分经过结膜入血进入体循环；混悬液或软膏给药影响眼球运动又造成视力模糊。理想的眼部给药系统应能维持药物储库，较长时间地释放药物；能有效地穿透角膜，到达眼内各用药部位；能降低原有药物的局部和全身不良反应。
[0005]专利CN104382848B中，采用有机溶剂溶解他克莫司后过滤除菌，将过滤后的含有他克莫司的有机溶剂加入注射用水中，析出他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，从而解决溶剂残留的问题；然而他克莫司与有机溶剂的比例及他克莫司有机溶剂向注射用水中加料的速度与扩散条件会对析出他克莫司微粒粒度有很大影响；且此方法对生产设备要求过高，析出的药物微粒大小难以控制，从而影响药物的生物利用度及用药舒适性。专利CN107929235B中，提供一种他克莫司眼用制剂及其制备方法。该制剂具有类微乳结构，他克莫司以分子状态稳定于制剂中。虽然该制剂降低了对眼部的刺激性，患者顺应性好，但药物释放速度较快，角膜滞留时间短，生物利用度较低。专利CN108383856B中，他克莫司纳米晶及人工泪液复合物采用层层自组装的方法制备，首先采用重结晶法制备他克莫司纳米晶，然后进行交联反应得到他克莫司纳米晶及人工泪液复合物。在终止交联反应时引入了有机溶剂，因此采用生理盐水进行多次反复洗涤。该方法制备过程复杂，重现性较差。专利CN105919924B中，将他克莫司溶于有机溶剂中，配成他克莫司溶液，再将他克莫司溶液在室温搅拌下，加入Soluplus温敏凝胶基质体系中，得到他克莫司
‑
Soluplus温敏凝胶。该制剂的制备方法简单易得，但在使用过程中易导致药物析出而达不到治疗眼部疾病的目的。因此，开发一种路线简单合理、适于放大生产，粒径合适的纳米脂质体制备方法有着非常重要的临床意义。
[0006]脂质体组成材料为磷脂双分子层膜，类似于生物膜，易于生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，使药物外用滴眼的跨角膜转运效率较高。然而，脂质体本身没有生物黏附性，在角膜消除较快，因而对药物的眼部生物利用度提高作用有限。适宜浓度的生物黏附性材料以溶液状态滴入眼内后迅速成胶，在眼内滞留时间延长，可以减少用药次数。
[0007]目前制备脂质体常用方法有薄膜分散法、逆向蒸发法、注入法、冷冻干燥法。而这些方法制得的脂质体多采用超声、微射流、高压均质等手段进行分散，但得到的脂质体粒径不均一。微流控技术是制备纳米脂质体的新兴技术，它是通过数十到数百微米尺度的通道来处理或操控少量流体的科学和技术体系。近年来微流控技术发展迅速，在医学、生命科学等领域的应用得到不断扩展。它是指采用微细加工技术，将微通道网络结构及其他功能元件集成在数平方厘米的基片上，通过对微通道中的流体进行控制，以实现进样、稀释、混合、反应、分离、检测等操作的多功能系统。本专利技术的研究者在研究过程中发现，微流控技术具有以下优点：微型化、集成化、样品和试剂的使用量较少、制备的纳米脂质体粒度可控、成本低、使用简单，工艺参数可呈线性放大，易于实现工业化生产；正是基于这些优点，本专利技术优选微流控技术用于他克莫司纳米脂质体的制备。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术中存在的问题，本专利技术的目的之一是提供一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂，以解决他克莫司的溶解度极低和普通制剂的眼部滞留时间短的问题和缺陷。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂的制备方法，采用一种微流控技术制备他克莫司纳米脂质体，易于实现工业化生产。
[0010]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了如下技术方案。
[0011]一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂，是由他克莫司纳米脂质体和生物黏附性凝胶制备而成，所述他克莫司纳米脂质体采用微流控注入法制备，所述生物黏附性凝胶采用生物黏附性材料制备。
[0012]所述的眼用制剂各组分按重量百分比包括：他克莫司：0.05％～2％，磷脂：1％～6％，胆固醇：0.1％～0.75％，乳化剂:0.2％～1.6％，生物黏附性材料：3％～14％，防腐剂0.01％；pH调节剂用量为调节眼用制剂的pH值至6.0～8.0，余量为注射用水。
[0013]所述磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
[0014]所述乳化剂为山梨坦脂肪酸酯类(司盘)、聚山梨酯类(吐温)、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯中一种或多种。
[0015]所述生物黏附性材料为卡波姆、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶中的一种或多种。
[0016]所述防腐剂为山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇中的一种或多种。
[0017]所述pH调节剂为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度可为0.1mol/L。
[0018]本专利技术一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0019]①
他克莫司纳米脂质体的制备：包括油相、水相的制备，采用微流控注入法制备他克莫司纳米脂质体，包括以下步骤：
[0020]ⅰ
将他克莫司、磷脂、胆固醇等膜材成分溶解于无水乙醇中，作为油相，备用；
[0021]ⅱ
将乳化剂溶于水，加热至适宜温度，作为水相，备用；
[0022]ⅲ
在微流控注入法装置中，将油相和水相分别以适当的流速和流速比，由连接微流控芯片的样本入口通道注入微流控芯片中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂是由他克莫司纳米脂质体和生物黏附性凝胶制备而成，所述他克莫司纳米脂质体采用微流控注入法制备，所述生物黏附性凝胶采用生物黏附性材料制备。2.如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，各组分按重量百分数计，其中含他克莫司：0.05％～2％，磷脂：1％～6％，胆固醇：0.1％～0.75％，乳化剂:0.2％～1.6％，生物黏附性材料：3％～14％，防腐剂：0.01％，pH调节剂用量为调节制剂pH值至6.0～8.0，余量为注射用水。3.如权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于，所述磷脂为选自卵磷脂、大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。4.如权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于：所述乳化剂为选自乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、吐温80、聚乙二醇
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羟基硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。5.如权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于：所述生物黏附性材料为选自卡波姆、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶中的一种或多种。6.如权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于：所述防腐剂为山梨酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇中的一种或多种。7.如权利要求2所述的眼用制剂，其特征在于：所述pH调节剂为氢氧化钠溶液。8.如权利要求1～7任一所述的一种具有生物黏附性的他克莫司纳米脂质体眼用制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①
他克莫司纳米脂质体的制备：包括油相、水相的制备，采用微流控注入法制备他克莫司纳米脂质体，包括以下步骤：
ⅰ
将他克莫司、磷脂、胆固醇等膜材成分溶解于无水乙醇中，作为油相，备用；
ⅱ
将乳化剂溶于水，加热至适宜...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈倩倩，张岱州，李大伟，薛松，杨雪华，刘正平，毛楷凡，崔燕，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：