一种关节腔内注射用凝胶材料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种关节腔内注射用凝胶材料及其制备方法，包括如下步骤：(1)将适量的羧甲基壳聚糖粉末溶解于去离子水中制得羧甲基壳聚糖溶液浓度为2％

【技术实现步骤摘要】
一种关节腔内注射用凝胶材料及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物材料领域，具体而言，涉及一种关节腔内注射用凝胶材料及其制备方法。

技术介绍

[0002]骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种关节退行性病变，是长期关节软骨之间磨损进而进展为炎症的一种慢性疾病。通常以老年人为多见。由于软骨细胞是不可再生细胞，因此，关节炎对关节软骨的损伤不可逆。而骨关节炎患者的症状主要表现为疼痛、活动功能受到明显的障碍以及由此带来的生活质量的降低。根据目前的治疗方案，在骨关节炎的早期阶段，临床上主要通过消炎药，止痛药，抗骨质疏松药，如：罗盖全，钙尔奇等药物进行内科治疗骨关节炎。然而到了疾病晚期，手术治疗仍然是治疗骨关节炎的“金标准”，因此晚期不得不行手术治疗。虽然手术治疗的效果良好，然而手术具有一定的风险，很多高龄患者无法耐受，这无疑给患者带来了巨大的心理压力和经济负担。根据美国关节炎研究学会相关调查显示，目前全球患骨关节炎的人数总共大约有3.2亿，其中60岁以上的老年人占了绝大多数。骨关节炎是一种慢性退行性病变，因此，该疾病的发病人数往往伴随着人口老龄化日益严重，骨关节炎逐渐成为一种亟待解决的慢性疾病。目前有几种最为流行的骨关节炎发病机制：长时间的软骨磨损，代谢混乱，炎症失控，肌力下降，神经支配以及力线改变等。目前一直认为骨关节炎的罪魁祸首是机体本身无法控制的“瀑布型炎症”。有研究机构的研究表明：在膝关节骨关节炎的早期发展阶段，软骨处于一种高代谢的阶段，这是因为由于基因的转录调控，通过基质金属蛋白酶(MMPs)聚蛋白多糖降解酶(ADAMTS)对细胞外基质进行降解，从而使细胞外基质处于分解破坏状态，然而这种代谢往往对关节软骨造成了不可逆转的破坏。尤其是到了骨关节炎晚期阶段，由于基质金属蛋白酶和聚蛋白多糖降解酶的过度表达，使得这种破坏程度增强，关节软骨的各种糖胺聚糖被分解，关节软骨进一步软化，分裂，甚至剥脱游离下来，最终就是呈现出软骨缺失等病理改变。同时关节滑膜由于炎症作用分泌大量的滑液及炎性渗出，炎性渗出中的炎症因子活化了一些慢性炎症细胞，比如：淋巴细胞，而这些细胞又进一步通过自分泌或他分泌使得炎症因子聚积扩散，如IL
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1β、IL
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6、MMP9等，因此这种正反馈调节使之形成恶性循环，导致炎症因子出现“瀑布式”释放，从而加剧了炎症反应，而过度的炎症反应最终导致关节软骨的进一步损伤，而损伤的软骨又进一步加重了骨关节炎。研究表明，骨关节炎的根本病症在于炎症，因此如果通过使用炎症抑制剂来抑制炎性因子及炎症的扩散，那么可以用于有效抑制骨关节炎的发生发展，甚至对软骨细胞的凋亡也起到一定的抑制作用，从而达到治疗骨关节炎的目的。
[0003]关节内可注射性水凝胶有较好的溶胀比和亲水性，能有效搭载各种水溶性药物，因而能起到很好的药物缓释作用。且具有一定流动性，能较好的覆盖缺损的软骨表面。同时有利于细胞生长的生物性能归结于良好的生物相容性。常见的关节内可注射性水凝胶非交联的和交联的。水凝胶根据来源可以分为天然水凝胶和合成水凝胶。根据交联方式可以分为化学水凝胶和物理水凝胶。目前常见的临床上关节内可注射性水凝胶有：阿尔治，欣维
可，医用几丁糖等等。
[0004]羧甲基壳聚糖(Carboxymethyl chitosan,羧甲基壳聚糖)是一种水溶性壳聚糖衍生物，同时也是一种两性聚电解质。而其稳定的水溶性性质，抗炎症以及抗凋亡等性质使得其已被应用于临床上骨关节炎关节腔注射来治疗骨关节炎。有临床研究表明，在骨关节炎的治疗中发现，羧甲基壳聚糖可以通过抑制炎症从而起到保护关节软骨的作用，其机制有可能是通过降低白细胞介素
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1β(IL
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1β)，白细胞介素
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6(IL
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6)等相关分子信号通路来抑制炎症的过度扩散。羧甲基壳聚糖关节腔注射曾一度用于临床治疗骨关节炎，然而羧甲基壳聚糖的抗炎作用有限，目前已有研究表明，单纯的羧甲基壳聚糖关节腔内注射仅仅起到了润滑关节腔，减少软骨物理摩擦，缓解疼痛等对症支持治疗，并没有从根本上解决骨性关节炎。因此单纯的依靠羧甲基壳聚糖进行骨关节炎治疗在临床上受到了一定的限制，而寻求一种性质稳定且生物学效果积极的新型药物来治疗骨关节炎显得如此重要。
[0005]硫酸软骨素镁(magnesium chondroitin sulfate，CSMg)为新型的硫酸软骨素金属络合物，其具有抗炎、抑制软骨细胞凋亡及衰老，促进胶原合成的作用且效果明显。然而单纯的硫酸软骨素镁由于没有载体搭载，注入进关节腔后很快被稀释和代谢，因此无法达到长期的药物缓释作用，最终因其在关节腔内作用时间较短影响其效果的充分发挥。目前已将可注射性羧甲基壳聚糖(医用几丁糖)纳入临床关节腔内注射应用，为硫酸软骨素镁羧甲基壳聚糖水凝胶的关节腔内注射的临床应用奠定了基础，提供了可行性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的专利技术目的在于提供一种关节腔内注射用凝胶材料的制备方法，通过该方法能够制备出负载硫酸软骨素镁的羧甲基壳聚糖水凝胶材料，且操作简单、方便，适于工业化生产。
[0007]一种关节腔内注射用凝胶材料的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)将适量的羧甲基壳聚糖粉末溶解于去离子水中制得羧甲基壳聚糖溶液浓度为2％
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5％；
[0009](2)向羧甲基壳聚糖溶液中加入硫酸软骨素镁粉末，在30
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50℃下充分搅拌，使该体系含有硫酸软骨素镁的浓度为50
‑
200μg/mL；
[0010](3)将步骤(2)得到的混合溶液在30
‑
50℃的反应条件下与交联剂充分搅拌反应2
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6h，交联剂的浓度为1
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2mg/L，得到交联的含硫酸软骨素镁的羧甲基壳聚糖水凝胶。
[0011]作为一种优选的实施方式，还包括以下步骤：
[0012](4)对所述水凝胶在
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45℃的条件下进行冷冻干燥，冻干时间为36
‑
48h。
[0013]作为一种优选的实施方式，步骤(1)中羧甲基壳聚糖溶液浓度为3％
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5％，优选为3％。
[0014]作为一种优选的实施方式，步骤(2)中硫酸软骨素镁的浓度为100
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125μg/mL。
[0015]作为一种优选的实施方式，步骤(3)中混合溶液在40℃的反应条件下与交联剂充分搅拌反应6h。
[0016]作为一种优选的实施方式，步骤(3)中所述交联剂为1,4
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丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜。
[0017]作为一种优选的实施方式，步骤(4)中冻干时间为48h。
[0018]作为本专利技术的另一专利技术目的，本专利技术还提供了一种由上述制备方法制备而得的硫酸软骨素镁羧甲基壳聚糖水凝胶，该硫酸软骨素镁羧甲基壳聚糖水凝胶具有良好的生物相容性，缓释效果好，作用时间长。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种关节腔内注射用凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将适量的羧甲基壳聚糖粉末溶解于去离子水中制得羧甲基壳聚糖溶液浓度为2％
‑
5％；(2)向羧甲基壳聚糖溶液中加入硫酸软骨素镁粉末，在30
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50℃下充分搅拌，使该体系含有硫酸软骨素镁的浓度为50
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200μg/mL；(3)将步骤(2)得到的混合溶液在30
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50℃的反应条件下与交联剂充分搅拌反应2
‑
6h，交联剂的浓度为1
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2mg/L，得到交联的含硫酸软骨素镁的羧甲基壳聚糖水凝胶。2.根据权利要求1所述的一种关节腔内注射用凝胶材料的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：(4)对所述水凝胶在
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45℃的条件下进行冷冻干燥，冻干时间为36
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48h。3.根据权利要求1所述的一种关节腔内注射用凝胶材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中羧甲基壳聚糖溶液浓度为3％
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【专利技术属性】
技术研发人员：王永祥，唐斌，刘正伟，王静成，刘佳怡，伍国峰，王岩松，费文勇，戴纪杭，孙钰，
申请(专利权)人：江苏省苏北人民医院，
类型：发明
国别省市：