一种索马鲁肽主链片段的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种索马鲁肽主链片段的合成方法，属于化合物合成技术领域。该合成方法包括以下步骤：将化合物F在碱性条件下水解；化合物F和索马鲁肽主链片段的结构式依次如下：水解过程中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和八水合氢氧化钡中的至少一种；水解过程中所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和水中的至少一种；化合物F与碱的摩尔比为1:0.5

【技术实现步骤摘要】
一种索马鲁肽主链片段的合成方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，具体而言，涉及一种索马鲁肽主链片段的合成方法。

技术介绍

[0002]索马鲁肽为GLP
‑
1类似物，与人GLP
‑
1有94％同源性。本品由酵母发酵产生肽链。索马鲁肽的长效机制是基于对结构的修饰，索马鲁肽在第8位修改为α
‑
氨基异丁酸，用来增加稳定作用，避免被DPP
‑
4酶降解。此外，通过结构修饰，把肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，相比C16的利拉鲁肽，增长的碳链对白蛋白的亲和力增强5～6倍，与白蛋白结合，增大了本品的分子量，避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
[0003]由于索马鲁肽在合成过程中主要采用生物发酵和固相合成两种合成方式，生物发酵只能发酵出天然氨基酸链，第8位修改为α
‑
氨基异丁酸后剩余主链片段则需要利用液相合成后进行连接。固相合成过程中α
‑
氨基异丁酸由于空间位阻大，将α
‑
氨基异丁酸按顺序连接时会导致整个化合物收率降低，也需通过液相合成带有α
‑
氨基异丁酸片段后进行使用。
[0004]现有技术中，部分方案采取将四个氨基酸逐步连接方案，该方法涉及多次氢解操作，大大增加了成本。并且，在第二次氢解处于酸性环境，氢解完成后需要反复调节pH值，叔丁酯和甲酯水解风险变大，导致产物中同系杂质增多。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。<br/>
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种索马鲁肽主链片段的合成方法以解决上述技术问题。
[0007]本申请可这样实现：
[0008]本申请提供一种索马鲁肽主链片段的合成方法，包括以下步骤：
[0009]将化合物F在碱性条件下水解；
[0010]化合物F和索马鲁肽主链片段的结构式依次如下：
[0011][0012]水解过程中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和八水合氢氧化钡中的至少一种；水解过程中所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和水中的至少一种；
[0013]化合物F与碱的摩尔比为1:0.5
‑
1；
[0014]水解反应是于0
‑
40℃的条件下进行6
‑
10h。
[0015]本申请的有益效果包括：
[0016]本申请提供的索马鲁肽主链片段的合成方法通过将化合物F在特定碱和有机溶剂存在的条件下，按特定的摩尔比、水解温度和时间进行水解反应而得，该合成工艺简单，反应步骤较少，反应过程易于控制，生产工艺的可重复性强，物质转化率和纯度均较高。
附图说明
[0017]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0018]图1为本申请实施例1中化合物G(索马鲁肽主链片段)的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0019]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0020]下面对本申请提供的索马鲁肽主链片段的合成方法进行具体说明。
[0021]本申请提出一种索马鲁肽主链片段的合成方法，包括以下步骤：
[0022]将化合物F在碱性条件下水解。
[0023]化合物F和索马鲁肽主链片段的结构式依次如下：
[0024][0025]该过程对应的反应路线如下：
[0026][0027]上述水解过程中所用的碱例如可包括氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化
钾(KOH)和八水合氢氧化钡(BaOH
·
8H2O)中的至少一种；所用的有机溶剂例如可包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和水中的至少一种。
[0028]作为参考地，上述化合物F与碱的摩尔比为1:0.5
‑
1，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等，也可以为1:0.5
‑
1范围内的其它任意值。
[0029]水解反应可以是于0
‑
40℃(如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等)的条件下进行6
‑
10h(如6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h或10h等)。
[0030]在一些优选的实施方式中，由化合物F合成索马鲁肽主链片段的水解过程中，所用的碱为八水合氢氧化钡，所用的有机溶剂为甲醇。化合物F与八水合氢氧化钡的摩尔比为1:0.75。对应的水解是于30℃的条件下进行8h。
[0031]进一步地，将上述水解反应后的反应产物进行固液分离(如过滤)，分离后的固相物(滤饼)用稀盐酸水溶液调节pH值至4
‑
5，再用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相经水洗涤后，收集有机相，干燥，浓缩后用石油醚析晶，干燥(烘干)。
[0032]其中，稀盐酸水溶液的浓度可以为4mol/L，下同。
[0033]可参考地，上述化合物F可经以下方法得到：
[0034]将化合物B和化合物D在缩合剂、碱以及有机溶剂存在的条件下进行缩合反应。
[0035]化合物B和化合物D的结构式依次为：
[0036][0037]该过程对应的反应路线如下：
[0038][0039]其中，缩合剂可包括N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、对硝基酚和五氟苯酚中的至少2种。也即，在具体使用时，也同时采用上述缩合剂物质中的2种、3种、4种、5种、6种或7种。在一些优选的实施方式中，以HBTU和1
‑
羟基苯并三唑共同作为缩合剂。
[0040]上述缩合反应过程中所用的有机溶剂可包括乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、四氢
呋喃(THF)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索马鲁肽主链片段的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物F在碱性条件下水解；所述化合物F和所述索马鲁肽主链片段的结构式依次如下：水解过程中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和八水合氢氧化钡中的至少一种；水解过程中所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和水中的至少一种；所述化合物F与所述碱的摩尔比为1:0.5
‑
1；水解反应是于0
‑
40℃的条件下进行6
‑
10h。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物F合成索马鲁肽主链片段的水解过程中，所用的碱为八水合氢氧化钡，所用的有机溶剂为甲醇；所述化合物F与八水合氢氧化钡的摩尔比为1:0.75。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物F合成索马鲁肽主链片段的水解过程中，水解是于30℃的条件下进行8h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括：将水解反应后的反应产物进行固液分离，分离后的固相物用稀盐酸水溶液调节pH值至4
‑
5，再用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相经水洗涤后，收集有机相，干燥，浓缩后用石油醚析晶，干燥。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述化合物F经以下方法得到：将化合物B和化合物D在缩合剂、碱以及有机溶剂存在的条件下进行缩合反应；所述化合物B和所述化合物D的结构式依次为：所述缩合剂包括N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、对硝基酚和五氟苯酚中的至少2种，优选为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑；缩合反应过程中所用的有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿中的至少一种，优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺；缩合反应过程中所用的碱包括三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠和DBU中的至少一种，优选为三乙胺；缩合反应是于
‑
10℃至30℃的条件下进行10
‑
20h，优选于25℃的条件下反应15h；优选地，所述化合物D、所述化合物B、所述1
‑
羟基苯并三唑与所述1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比依次为1:1
‑
1.3:1
‑
1.3:1
‑
1.5；更优为1:1.05:1:1.2。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，还包括：将所述化合物B和所述化合物D缩合反应后的反应产物加水析晶，固液分离，干燥。7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述化合物D经以下方法得到：将化合物C在碱性条件下水解；所述化合物C的结构式为：由化合物C合成化合物D的水解过程中，所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和八水合氢氧化钡中的至少一种，优选为氢氧化锂；由化合物C合成化合物D的水解过程中，所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和水中的至少一种，优选为四氢呋喃；由化合物C合成化合物D的水解过程中，水解反应是于0
‑
40℃的条件下进行6
‑
10h；优选于30℃的条件下进行8h；优选地，由化合物C合成化合物D的水解过程中，所述化合物C与所用的所述氢氧化锂的摩尔比为1:1
‑
1.1；优选1:1.05；优选地，还包括：将化合物C水解反应液，用稀盐酸水溶液调节pH值至4
‑
5，再用二氯甲烷萃取，萃取后的有机相经水洗涤后，收集有机相，干燥，浓缩后用乙酸乙酯降温结晶，干燥。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述化合物C经以下方法得到：将Boc
‑
His(Trt)OH与α
‑
氨基异丁酸甲酯盐酸盐在缩合剂、碱以及有机溶剂存在的条件下进行缩合反应；所述Boc
‑
His(Trt)OH和所述α
‑
氨基异丁酸甲酯盐酸盐的结构式依次为：
由Boc
‑
His(Trt)OH与α
‑
氨基异丁酸甲酯盐酸盐合成所述化合物C的过程中，所述缩合剂包括N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、对硝基酚和五氟苯酚中的至少2种，优选为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑；由Boc
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭永平，周游，王修文，唐灿，
申请(专利权)人：成都普康唯新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：