一种马来酰亚胺基己酸-PEGn类似物的linker化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种马来酰亚胺基己酸

【技术实现步骤摘要】
一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法


[0001]本专利技术主要涉及ADC药物
，具体涉及一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]ADC领域百花争鸣，新技术更新迭代如滚滚洪流带着生物医药开启飞奔模式，这是一个最好的时代。早在20世纪初，PaulEhrlich就首先提出了“魔法子弹”的概念，可第一个ADC药物Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)在将近百年后才获批上市，谁无暴风劲雨时，守得云开见月明，截至2022年7月全球共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤，此外，目前还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段。随着靶点和适应症的不断扩大，ADC正在引领癌症靶向治疗的新时代，有望改变未来靶向药物治疗格局。
[0003]ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括抗体、连接子(Linker)和小分子细胞毒药物(smallmolecular cytotoxic drug，SM)。抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。但有些抗体同时存在抗肿瘤的药效学作用，如Kadcyla中阿多曲妥珠单抗(ado
‑
trastuzumab)和美坦新(maitansine)(美登素)存在协同作用。
[0004]由于ADC药物结构较为复杂，且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，其毒性的差异显而易见。因此，评价ADC药物毒性之前，先要了解该ADC药物的设计。理想的ADC药物设计需要考虑
①
抗体的选择：靶点清晰、肿瘤细胞高表达，正常组织低表达；支持药物加载、稳定、能向细胞内化；良好的PK特性；非特异性结合少；
②
连接位点：一般有赖氨酸或半胱氨酸残基，可改构进行定向偶联；
③
连接子：在循环中稳定，在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放，或抗体降解后释放)；
④
细胞毒药物：高度的药效学作用，无免疫原性，通过修饰能与连接子结合，机制清晰。
[0005]PROTAC linker将E3泛素连接酶配体与靶蛋白配体连接起来，其中linker的设计与选择对于PROTAC分子的成药性非常重要。Linker的类型、长度和连接位点会影响PROTAC的结构刚性、疏水性和溶解性等，从而影响三元复合物的形成及最终的降解活性。PEG是PROTAC开发中最常用的linker，据统计，在已报道的PROTAC分子中有54％使用了PEG作为linker[2]。PEG linker在PROTAC中的作用：1.PEG的引入可以增加PROTAC分子的水溶性，影响细胞渗透性，从而影响口服吸收。2.通过使用不同链长的PEG可轻松实现对linker长度系统性的改变，影响PROTAC分子的降解效率。3.使用各种双官能化的PEG linker，能够简单、快速地组装具有不同连接基团的分子，加速筛选得到有效的降解结构。
[0006]相较于传统的小分子抑制剂，PROTAC技术在活性、选择性、靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性及用药途径等方面更有优势，近年来发展迅速，已成为新药研发中的一大利器。
[0007]我公司合成一类马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物：马来酰亚胺基
己酸
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PEG3
‑
乙酸
‑
Lys(Boc)
‑
OH，其中由苏州博瑞生物医药专利技术的CD44靶向多臂偶联物用到了linker，这种linker具有较好的水溶性，使用这种linker修饰可以提高偶联物的水溶性，从而提高载药量，减少药物副作用，提高偶联物的生物利用度；相对于未使用该linker修饰的偶联物，能够是使偶联物产生更强的作用，在人体或其他动物组织内更加富集；使用该马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的偶联物多用于治疗癌症的药物的应用，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑瘤、胃癌等。
[0008]目前公布的专利CN109771658A中用到了叠氮化钠大大增加实验危险性和产品毒性，且进行了柱层析纯化，很难实现规模化的生产。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物的合成方法，解决现有技术中马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物生产危险性和产品毒性难以解决的技术问题。
[0010]本专利技术公开了一种马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物的合成方法，
[0011][0012]进一步的，所述S1中，Cbz
‑
PEG3‑
乙酸与HOSu在第一缩合剂的作用下，缩合反应生成中间体1。
[0013]进一步的，所述第一缩合剂选自N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺，2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；更优选为1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐。
[0014]进一步的，所述S1中反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿中的任意一种或几种任意比例的混合物；更优选为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷；进一步优选为二氯甲烷。
[0015]进一步的，所述第一缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐时，所述Cbz
‑
PEG3‑
乙酸、HOSu与1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1～1.3：0.9～1.3；更优选为1：1.2：1.1。
[0016]进一步的，所述S1中缩合反应的温度为
‑
10～30℃，更优选为15℃。
[0017]进一步的，所述S1反应时间为4～10h，更优选为6h。
[0018]进一步的，所述S2中加入碱进行偶联，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N
‑
甲基吗啉，吡啶中的任意一种；更优选为N,N
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法，其特征在于：马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物结构如式a所示，其合成方法包括以下步骤：S1.以Cbz
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PEG3‑
乙酸为原料，与HOSu经缩合反应后生成中间体1；S2.中间体1与H
‑
Lys(Boc)
‑
OH偶联得到中间体2；S3.中间体2通过Pb/H2脱出Cbz后中间体3；S4.马来酰亚胺己酸与HOSu缩合反应后生成中间体4；S5.将中间体3与中间体4偶联，得到式a所示的目标物；式a的合成路径如下：2.根据权利要求1所述的一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法，其特征在于，所述S1中，Cbz
‑
PEG3‑
乙酸与HOSu在第一缩合剂的作用下，缩合反应生成中间体1。3.根据权利要求2所述的一种马来酰亚胺基己酸
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PEGn类似物的linker化合物的合成方法，其特征在于，所述第一缩合剂选自N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺，2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；更优选为1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳酰二亚胺盐酸盐。4.根据权利要求1所述的一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法，其特征在于：所述S1中反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、
二氯甲烷、氯仿中的任意一种或几种任意比例的混合物；更优选为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷；进一步优选为二氯甲烷。5.根据权利要求1所述的一种马来酰亚胺基己酸
‑
PEGn类似物的linker化合物的合成方法，其特征在于：所述S2中加入碱进行偶联，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：易禄，何永磊，唐灿，陆彬，孙鑫，
申请(专利权)人：成都普康唯新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：