一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法技术

本发明专利技术公开了一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法，针对于碘代铂类中间体经与银盐水解制备铂类抗癌药中银含量的控制。该方法包括：以纯水为溶剂，分别加入碘代铂类中间体和相应的银盐，在设定温度下搅拌，测得稳定后的电势差值与合格范围内电势差比对，既能快速判断并控制反应液中银的含量，使得铂类原料药中银含量至标准内。本发明专利技术无需额外耗时检测，可实时监控，合成反应结束即控银结束，操作简单，适合应用于铂类抗癌药工业化生产中银盐投料量的控制。投料量的控制。

【技术实现步骤摘要】
一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法


[0001]本专利技术涉及一种铂类抗癌药中银含量的控制方法，尤其是一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的快速控制方法，属于电化学领域。

技术介绍

[0002]铂类抗癌药因价格低廉、疗效明显而被广泛应用于实体瘤的治疗中。目前，制备铂类化合物的方法繁多，但应用最广、所得产品质量优良的方法仍是“银盐法”，即将制得的氯代或碘代铂类中间体通过与银盐发生水解反应，进而可直接得到产品或再经一步反应即可得到目标产物。
[0003]银盐法合成效率高，优点明显，但在合成过程中对银盐加入量的控制和产品中银含量是否达到药典的控制范围以及因为产品中银含量超标而使得产品收率低下等问题一直是合成铂类化合物中不能避免和难以解决的关键难点。
[0004]专利CN101532997A公开了一种铂类抗癌药物生产控制及产品中微量银测定方法，具体在于将反应完全的反应液通过显色反应来判断合成的铂类药品中银含量是否超标。该方法存在两个明显的缺陷，一是需等到完全反应后才能检测，且检测需要一定耗时，无及时性；二是显色反应需肉眼观测，极易产生误差，有效性差。另外，在实际合成过程中，也会考虑用氯化钾、氯化钠、溴化钾等极易与银离子产生浑浊现象的盐来检测反应液中银离子是否超标，同样涉及肉眼观测的缺陷，而且，通过大量实验证明，即使该方法检测时未产生浑浊，最终的产品仍有可能银含量超标。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法。
[0006]针对本专利技术的目的，专利技术人经过研究及经过反复验证，发现制得的氯代或碘代铂类中间体均极难溶于水，无论加入多少量，于水中的pH都不会有变化。而一旦在加入氯代或碘代铂类中间体的水中，加入相应的银盐以后，开始pH有剧烈变化，反应充分后pH稳定且基本不变，这说明，通过一定的数据积累后，完全可以通过监测pH的变化来判断反应液中的银离子含量是否超标。进一步研究，反应液中pH变动范围很小时，其电势差有明显变化(电势差值通过能斯特方程换算得到pH数值，两者具有等效功效)，这说明，电势差的灵敏效果远优于pH。因此，建立一个合格的电势差范围库，监控反应时银盐的投量，从而确保产品中的银含量符合质量标准，也是本专利技术重点研究的内容。
[0007]本专利技术技术方案为：
[0008]一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法，以合成的铂类抗癌药产品中银元素含量不大于10ppm为合格判断条件，其特征在于，包括如下步骤：
[0009]步骤1，取已制得的碘代铂类中间体适量加入纯水中，设定一定的温度，快速搅匀；
[0010]步骤2，加入相应的银盐，加入完毕或搅拌一段时间并插入pH电极，读取pH电极的电势差用于判断银元素的含量；
[0011]步骤3，当电势差位于合格范围内时表明银元素含量合格；当电势差高于合格范围的上限值时，加入一定量碘代铂类中间体，直至电势差位于合格范围内；当电势差低于合格范围的下限值时，加入一定量银盐，直至电势差位于合格范围内；
[0012]步骤4，过滤，滤液用于下一步反应或直接浓缩制得铂类抗癌药。
[0013]优选的，在步骤1中，取已制得的碘代铂类中间体0.01～10.00mol加入纯水中，设定温度20～80℃，更优选为25～65℃。
[0014]优选的，在步骤2中，加入银盐搅拌10分钟内插入pH电极。
[0015]优选的，碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(II)或顺式
‑
二碘
‑
反式
‑
(
‑
)
‑
1,2
‑
环己二胺合铂(II)或顺式
‑
二碘
‑
反式
‑
1,2
‑
二胺环丁烷合铂(II)。
[0016]优选的，银盐为一元酸银时，银盐加入量为碘代铂类中间体的1.8～2.0摩尔倍量；银盐为二元酸银时，银盐加入量为碘代铂类中间体的0.9～1.0摩尔倍量。
[0017]优选的，银盐为硝酸银或硫酸银或1,1
‑
环丁烷二甲酸银，更优选为硝酸银和1,1
‑
环丁烷二甲酸银。
[0018]优选的，在步骤2中，加入银盐以后0～10分钟即可插入电极，更优选为3～6分钟。
[0019]优选的，在步骤3中，所测电势差高于合格范围时，每次加入的碘代铂类中间体为初始碘代铂类中间体的0.0001～0.01摩尔倍量；所测电势差低于合格范围时，每次加入的银盐为初始银盐的0.0001～0.01摩尔倍量。
[0020]优选的，电势差合格范围为：
[0021](1)碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(II)，银盐为硝酸银时：
[0022]T＝30
±
5℃，电势差250～300mv；
[0023]T＝40
±
5℃，电势差280～320mv；
[0024]T＝50
±
5℃，电势差290～330mv；
[0025]T＝60
±
5℃，电势差300～350mv。
[0026](2)碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(II)，银盐为硫酸银时：
[0027]T＝30
±
5℃，电势差240～280mv；
[0028]T＝40
±
5℃，电势差250～290mv；
[0029]T＝50
±
5℃，电势差260～295mv；
[0030]T＝60
±
5℃，电势差270～300mv。
[0031](3)碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(II)，银盐为1,1
‑
环丁烷二甲酸银时：
[0032]T＝30
±
5℃，电势差80～120mv；
[0033]T＝40
±
5℃，电势差90～130mv；
[0034]T＝50
±
5℃，电势差100～135mv；
[0035]T＝60
±
5℃，电势差110～140mv。
[0036](4)碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
反式
‑
(
‑
)
‑
1,2
‑
环己二胺合铂(II)，银盐为硝酸银时：
[0037]T＝30
±
5℃，电势差270～330mv；
[0038]T＝40
±
5℃，电势差280～340mv；
[0039]T＝50
±
5℃，电势差290～350mv；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种银盐法合成铂类抗癌药中银含量的控制方法，以合成的铂类抗癌药产品中银元素含量不大于10ppm为合格判断条件，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，取已制得的碘代铂类中间体适量加入纯水中，设定一定的温度，快速搅匀；步骤2，加入相应的银盐，加入完毕或搅拌一段时间并插入pH电极，读取pH电极的电势差用于判断银元素的含量；步骤3，当电势差位于合格范围内时表明银元素含量合格；当电势差高于合格范围的上限值时，加入一定量碘代铂类中间体，直至电势差位于合格范围内；当电势差低于合格范围的下限值时，加入一定量银盐，直至电势差位于合格范围内；步骤4，过滤，滤液用于下一步反应或直接浓缩制得铂类抗癌药。2.如权利要求1所述的控制方法，其特征在于：所述碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(Ⅱ)、顺式
‑
二碘
‑
反式
‑
(
‑
)
‑
1,2
‑
环己二胺合铂(Ⅱ)、顺式
‑
二碘
‑
反式
‑
1,2
‑
二胺环丁烷合铂(Ⅱ)中的任一种；所述银盐为硝酸银、硫酸银、1,1
‑
环丁烷二甲酸银中的任一种。3.如权利要求2所述的控制方法，其特征在于，所述碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(Ⅱ)、银盐为硝酸银时，电势差合格范围包括：T＝30
±
5℃，电势差250～300mv；T＝40
±
5℃，电势差280～320mv；T＝50
±
5℃，电势差290～330mv；T＝60
±
5℃，电势差300～350mv。4.如权利要求2所述的控制方法，其特征在于，所述碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(Ⅱ)、银盐为硫酸银时，电势差合格范围包括：T＝30
±
5℃，电势差240～280mv；T＝40
±
5℃，电势差250～290mv；T＝50
±
5℃，电势差260～295mv；T＝60
±
5℃，电势差270～300mv。5.如权利要求2所述的控制方法，其特征在于，所述碘代铂类中间体为顺式
‑
二碘
‑
二氨合铂(Ⅱ)、银盐为1,1
‑
环丁烷二甲酸银时，电势差合格范围包括：T＝30
±
5℃，电势差80～120mv；T＝40
±
5℃，电势差90～130mv；T＝50
±
5℃，电势差100～135mv；T＝60
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘其星，王应飞，曾艳，鲍长俊，丛艳伟，彭娟，陈红娟，郭明里，谢丽娇，李宗浩，
申请(专利权)人：昆明贵研药业有限公司，
类型：发明
国别省市：