【技术实现步骤摘要】
一种洛铂三水合物的制备方法
本专利技术涉及一种洛铂三水合物的制备方法,属于化学合成领域。
技术介绍
洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂,化学名称为1,2-二胺甲基-环丁烷-乳酸合铂(Ⅱ),它的三水合物化学结构式如下:从洛铂成功研制至今,已有近30年的发展历程,其中,专利CN1120046A通过研究对比发现洛铂无水物具有易潮解变黏,难以制成制剂,无法重复和可控制的水含量,稳定性差,纯度和含量重复性差等问题,继而提出了一种洛铂三水合物的制备方法,得到的洛铂三水合物可明显改善洛铂无水物带来的问题,具有稳定、易储存、易制成制剂(如片剂、冻干剂、胶囊剂、注射液)等特点。目前较适合工业化生产洛铂三水合物的方法主要有两种:专利CN102020679A报道的离子交换法和专利CN103467528A提出的调节反应液pH法。第一种方法是以二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料,先将氯亚铂酸钾和碘化钾置换为碘亚铂酸钾,再与经碱性条件下中和而游离出的二氨甲基环丁烷反应生成二碘化物,二碘化物经DMF/水精制后与硝酸银进行水解反应,滤液与阴离子交换树脂进行离子交换,然后与L-乳酸合成无水物,无水物经水/丙酮溶解、活性炭脱色、两次过滤、浓缩,重结晶后得到洛铂三水合物。可以看出,整个反应步骤长,操作多,引入的杂质多,特别是二碘化物水解液在与阴离子交换树脂进行离子交换时,很可能因离子交换不完全而产生单羟基硝酸盐杂质,从而提高了产品提纯难度,增加了生产成本。第二种方法是以反式-1,2-二氨甲基-环 ...
【技术保护点】
1.一种洛铂三水合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:/n步骤S1,将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行碘亚铂酸钾合成;/n步骤S2,将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中,加入强碱性化合物,充分混合后加入至步骤S1中,避光搅拌,经过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品;/n步骤S3,将上述粗品溶于特定溶剂中,过滤并收集滤液,将滤液加入至水中,经充分搅拌、过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品;/n步骤S4,将上述精品加入至硝酸银溶液中,避光搅拌,滤除产生的沉淀;/n步骤S5,向步骤S4中收集的滤液中加入乳酸钠,调节反应液pH值,避光搅拌,滤除产生的沉淀,收集滤液,并将其浓缩至干,即得洛铂无水物;/n步骤S6,将步骤S5中所得洛铂无水物经丙酮-水混合溶剂重结晶并经过滤、洗涤、干燥后得洛铂三水合物;/n步骤S7,收集步骤S6中滤液,经蒸馏,向得到的馏分中加入干燥剂脱水后,即得丙酮。/n
【技术特征摘要】
1.一种洛铂三水合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
步骤S1,将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行碘亚铂酸钾合成;
步骤S2,将反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐溶于水中,加入强碱性化合物,充分混合后加入至步骤S1中,避光搅拌,经过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品;
步骤S3,将上述粗品溶于特定溶剂中,过滤并收集滤液,将滤液加入至水中,经充分搅拌、过滤、洗涤、干燥得顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精品;
步骤S4,将上述精品加入至硝酸银溶液中,避光搅拌,滤除产生的沉淀;
步骤S5,向步骤S4中收集的滤液中加入乳酸钠,调节反应液pH值,避光搅拌,滤除产生的沉淀,收集滤液,并将其浓缩至干,即得洛铂无水物;
步骤S6,将步骤S5中所得洛铂无水物经丙酮-水混合溶剂重结晶并经过滤、洗涤、干燥后得洛铂三水合物;
步骤S7,收集步骤S6中滤液,经蒸馏,向得到的馏分中加入干燥剂脱水后,即得丙酮。
2.根据权利要求1所述的洛铂三水合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S1的碘亚铂酸钾合成过程包括:
取适量氯亚铂酸钾加入至水中溶解,另取与氯亚铂酸钾摩尔比为1:5~7的碘化钾加入至水中溶解,两种溶液混合后于20~40℃避光搅拌0.5~2.0h;
所述氯亚铂酸钾与水的质量比为1:1~5,溶解温度为40~60℃;
所述碘化钾与水的质量比为1:1~3,溶解温度为40~60℃。
3.根据权利要求2所述的洛铂三水合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)粗品合成过程包括:
取一定量强碱性化合物于水中溶解后,加入反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐,混合搅拌10~30min,加入至步骤S1中,于20~40℃下避光搅拌1.0~3.0h,过滤,水搅洗滤饼至滤液pH值为7后,滤干,取出滤饼,50~70℃干燥6~8h;
所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与氯亚铂酸钾摩尔比为1.2~1.6:1;
所述反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐与水质量比为1:5~10;
所述强碱性化合物与反式-1,2-二胺甲基-环丁烷盐酸盐摩尔比为1.0~1.4:1。
4.根据权利要求3所述的洛铂三水合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S3的顺式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)合铂(Ⅱ)精制过程包括:
将步骤S2中粗品加入至特定溶剂中溶解,20~40℃避光搅拌1.0~3.0h,过滤,滤液以每秒0.05~0.1mL速度加入至水中,避光搅拌10~30min,过滤,水搅洗滤饼三次,滤干,取出滤饼,50~70℃干燥6~8h;
所述粗品与特定溶剂质量比为1:1~3;
所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘其星,丛艳伟,谢丽娇,张林涛,王应飞,陈红娟,郭明里,李金伟,
申请(专利权)人:昆明贵研药业有限公司,
类型:发明
国别省市:云南;53
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