具有双相药物缓释功能的水凝胶型组织工程支架及其光固化3D打印制备方法、光敏树脂技术

本发明专利技术公开了一种具有双相药物缓释功能的水凝胶型组织工程支架及其光固化3D打印制备方法。打印水凝胶型支架所用光敏树脂的原料组分质重量份数计如下：聚氨酯甲基丙烯酸酯乳液40～80份、水溶性光固化单体10～60份、水溶性药物100～1000 ppm、脂溶性药物100～1000 ppm、光引发剂0.1～5份，经光固化3D打印得到水凝胶支架。本发明专利技术提供的水凝胶支架具有良好的生物相容性和体内稳定性，光固化3D打印可以精确控制其三维结构和多孔结构，而且基于乳液水油双相共存的特点，可以同时负载水溶性和脂溶性药物，实现双相药物缓释功能。动物实验表明，制备的水凝胶支架可以促进软骨细胞的生成，抑制骨关节炎的发展。制骨关节炎的发展。制骨关节炎的发展。

【技术实现步骤摘要】
具有双相药物缓释功能的水凝胶型组织工程支架及其光固化3D打印制备方法、光敏树脂


[0001]本专利技术属于组织工程
，具体涉及一种具有双相药物缓释功能的水凝胶型组织工程支架及其光固化3D打印制备方法、光敏树脂。

技术介绍

[0002]关节软骨是覆盖在关节表面的一种白色透明软骨。其光滑的表面可以明显降低运动过程中关节面间的摩擦力。近年来，关节软骨损伤发病率逐年上升，严重影响人们的日常生活。但是，关节软骨部位一般缺乏血液供应、神经支配及淋巴回流，损伤后自我修复能力很差；如得不到及时治疗，将会发展成骨性关节炎。目前临床上用于治疗关节软骨损伤的方法主要有切除术、骨软骨移植术、自体软骨细胞移植术等，这些方法在一定程度能缓解膝关节疼痛及改善功能，但远期疗效并不理想。上世纪90年代提出的组织工程的概念，即在充分了解组织器官正常及病理状态下结构与功能关系，构建可以修复受损组织或器官的替代物，可以取得良好的治疗效果。水凝胶是一种以水为分散介质的具有三维空间网状结构的聚合物体系。由于其优异的生物相容性、渗透扩散性，水凝胶已经在生物组织工程支架材料中获得了广泛的应用。近年来，3D打印技术的发展为材料的成型加工以及精细结构的高精度制备提供了新的思路。基于光聚合反应的3D打印，如数字投影技术（digital light processing，DLP）、光固化立体成型技术（stereolithography，SLA）在打印精度上具有明显的优势，可以构筑具有精细结构的水凝胶支架。
[0003]人体关节软骨损伤后，不仅会导致关节局部疼痛、肿胀，还会导致骨关节炎的发生。此外，手术治疗存在感染的可能。因此，如若能构建人工材料缓释系统，实现多种药物的缓慢释放，如抗生素、消炎止痛药、促软骨再生药物等，不仅能为关节软骨修复提供良好的环境，还能抑制骨关节炎进展，必将使术后功能恢复及患者主观感受得到明显改善，从而改善患者预后。研究表明，KGN（kartogenin，卡列宁）是一种smad4/smad5 通路激活剂，具有极强的促软骨分化能力，能有效地促进间充质干细胞向软骨细胞的分化。而且，KGN可以募集体内自身间充质干细胞在软骨损伤处聚集，促进软骨的修复，不需要植入种子细胞[Science 2012, 336 (6082), 717
‑
721]。而氨基葡萄糖可以显著促进干细胞向软骨细胞分化，增加软骨细胞内软骨特异性标志物（Col2a1、Acan）的表达，抑制骨关节炎进展（Osteoarthritis and cartilage 2006, 14 (3), 250
‑
257）。然而，KGN为脂溶性药物，氨基葡萄糖为水溶性药物，通常在水凝胶支架中只能负载水溶性的氨基葡萄糖，无法实现脂溶性和水溶性药物的同时负载。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种具有双相药物缓释功能的水凝胶型组织工程支架及其光固化3D打印制备方法。
[0005]本专利技术制备的水凝胶型组织工程支架，由于其采用乳液型树脂固化而成，基于乳
液水油双相共存的特点，可以同时负载水溶性和脂溶性的药物，实现双相药物缓释功能。体内动物实验表明制备的水凝胶组织工程支架可以促进软骨细胞的生成，抑制骨关节炎的发展。
[0006]本专利技术所提供的具有双相缓释功能的水凝胶型组织工程支架的光固化3D打印制备方法，包括下述步骤：1）制备光敏树脂，所述光敏树脂的原料组分按质量份数计含量如下：水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液
ꢀꢀ
40～80份水溶性光固化单体
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10～60份水溶性药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100～1000 ppm脂溶性药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100～1000 ppm光引发剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1～5份2）将步骤1）所述光敏树脂进行光固化3D打印，得到水凝胶支架。
[0007]上述方法步骤1）中，所述聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液，其先由二异氰酸酯与羟基封端的多元醇及带亲水链段的多元醇反应得到异氰酸酯基封端的预聚物，然后与含羟基的（甲基）丙烯酸酯反应制备得到聚氨酯（甲基）丙烯酸酯树脂，再经过乳化制备得到水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液。
[0008]其中，所述二异氰酸酯选自氢化苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯中的至少一种。
[0009]所述羟基封端的多元醇选自聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚烯烃多元醇中的至少一种。
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述聚醚多元醇选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃二醇中的至少一种。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述聚酯多元醇选自聚己内酯二醇，聚乳酸二醇、聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丁二醇酯二醇中的至少一种。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述聚烯烃多元醇选自聚丁二烯二醇。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述羟基封端的多元醇数均分子量为1000～10000 g/mol。
[0014]所述带亲水性链段的多元醇选自聚乙二醇或聚乙二醇
‑
聚丙二醇嵌段共聚物。
[0015]所述的含羟基的（甲基）丙烯酸酯选自（甲基）丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸羟丙酯中的至少一种。
[0016]所述水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液具体可按照包括如下步骤的方法制备得到：S1：在催化剂存在下，使二异氰酸酯与羟基封端的多元醇、带亲水性链段的多元醇混合，发生逐步加成聚合反应得到异氰酸酯基封端的聚氨酯类树脂；S2：将上述制备的异氰酸酯基封端的聚氨酯类树脂与含羟基的（甲基）丙烯酸酯反应，期间加入阻聚剂，得到水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯；S3：将上述制备的水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳化，得到固含量为10～30%（具体如25%）的水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液，乳液粒径为20～100 nm（优选为40～80 nm）。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述的催化剂为叔胺类（如三乙烯二胺、双(二甲胺基乙基)醚）或有机金属类催化剂（如辛酸亚锡、月桂酸正丁基锡、羧酸铋）；
根据本专利技术的实施方案，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃中的至少一种；根据本专利技术的实施方案，所述阻聚剂选自对苯二酚、对甲氧基苯酚中的至少一种；根据本专利技术的实施方案，所述步骤S1中，所述催化剂的用量为200 ～600 ppm；所述聚合反应的反应温度为50～100℃，反应时间1～12 h；根据本专利技术的实施方案，所述步骤S2中，所述阻聚剂的用量为50 ～1000 ppm；所述反应的反应温度为50～100℃，反应时间1～12 h；所述二异氰酸酯、羟基封端的多元醇、带水性链段的多元醇、含羟基的（甲基）丙烯酸酯的摩尔比为1：（0.2
‑
0.5）：（0.2
‑
0.5）：（0.2
‑
0.8）。
[0018]本专利技术中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备水凝胶型组织工程支架的光敏树脂，其原料中各组分的质量份数为：水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液40～80份、水溶性光固化单体10～60份、水溶性药物100
‑
1000 ppm、脂溶性药物100
‑
1000 ppm、光引发剂0.1～5份。2.根据权利要求1所述的用于制备水凝胶型组织工程支架的光敏树脂，其特征在于：所述的水性聚氨酯（甲基）丙烯酸酯乳液，其先由二异氰酸酯与羟基封端的多元醇及带亲水链段的多元醇反应得到异氰酸酯基封端的预聚物，然后与含羟基的甲基丙烯酸酯反应制备得到聚氨酯甲基丙烯酸酯树脂，再经过乳化制备得到水性聚氨酯甲基丙烯酸酯乳液；所述的水性光固化单体选自丙烯酰胺，N
‑
异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N
‑
乙烯基吡咯烷酮的至少一种；所述的水溶性药物为任意一种或多种水溶性的具有促进软骨分化或抑制骨性关节炎的药物；所述的脂溶性药物为任意一种或多种水溶性的具有促进软骨分化或抑制骨性关节炎的药物；所述的光引发剂选自(2 ,4 ,6
‑
三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、苯基双(2 ,4 ,6
‑
三甲基苯甲酰基)氧化膦、(2 ,4 ,6
‑
三甲基苯甲酰基)膦酸乙酯、二苯甲酮、异丙基硫杂蒽酮、2，4
‑
二甲基硫杂蒽酮的至少一种。3.根据权利要求2所述的用于制备水凝胶型组织工程支架的光敏树脂，其特征在于：所述的二异氰酸酯选自氢化苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯中的至少一种；所述的羟基封端的多元醇选自聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚烯烃多元醇中的至少一种；所述的带亲水性链段的多元醇选自聚乙二醇、聚乙二醇
‑
聚丙二醇嵌段共聚物中的至少一种；所述的含羟基的（甲基）丙烯酸酯选自（甲基）丙烯酸羟乙酯、（甲基）丙烯酸羟丙酯中的至少一种。4.根据权利要求3所述的用于制备水凝胶型组织工程支架的光敏树脂，其特征在于：所述聚醚多元醇选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃二醇中的至少一种；所述聚酯多元醇选自聚己内酯二醇、聚乳酸二醇、聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丁二醇酯二醇中的至少一种；所述聚烯烃多元醇选自聚丁二烯二醇；所述羟基封端的多元醇数均分子量为100...

【专利技术属性】
技术研发人员：于然，黄伟，何阳阳，丁国成，石媛媛，赵晓娟，杨欣，张瑛，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：