一种修饰长链脂肪酸型PET试剂前体的合成方法及其用途技术

本申请公开了修饰长链脂肪酸型PET试剂前体的合成方法及其用途，此路线反应及后处理操作简便，反应物易得，使用试剂安全、环保，总体收率可达15％以上。收率可达15％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种修饰长链脂肪酸型PET试剂前体的合成方法及其用途


[0001]本申请涉及有机化学合成领域，具体涉及一种修饰脂肪酸型PET试剂前体的新工艺路线。

技术介绍

[0002]PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如
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F，
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C等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
[0003]心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β
‑
氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。
[0004][
18
F]CardioPET是一种创新的PET试剂，是一种修饰长链脂肪酸性PET试剂，目前正在进行临床阶段的研究工作。其特点是在CH2CO2H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β
‑
氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因
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F的衰变而产生正电子，形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。
[0005][0006]式(I)、(Ia)和(Ib)化合物是[
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F]CardioPET的前体，可与经同位素照射产生的K
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F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化后用于诊断用途(参考文献：US7790142，US2004253177)。
[0007][0008]中国专利CN108727229B同样公开了式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的制备方法。但其所公开的制备方法所制备的[
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F]CardioPET的前体收率较低，只有5％左右，因此，探索提高[
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F]CardioPET的前体合成收率是必要的。

技术实现思路

[0009]因此，本申请开发了一种合成修饰长链脂肪酸性PET试剂前体的新路线，具体的，本申请采用如下技术方法：
[0010]1、一种使用化合物7合成式(I)化合物的方法，其中，式(I)化合物如下所示：
[0011][0012]其中，R表示C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；优选地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基或环戊基等；更优选地，R为叔丁基；
[0013]X为磺酰基；优选地，X选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基等；优选地，X为甲磺酰基；
[0014]化合物7如下所示：
[0015][0016]其中Pg表示保护基；优选地，Pg为选自苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；最优选地，Pg为苄基。
[0017]2、根据项1的方法，其包括将化合物7氧化为化合物8的步骤：
[0018][0019]优选地，使用选自以下的氧化剂进行所述氧化反应：亚氯酸钠、高锰酸钾；
[0020]优选地，所述氧化反应温度为10
‑
50℃。
[0021]3、根据项1或2的方法，其还包括将化合物8酯化，得到化合物9的步骤：
[0022][0023]4、根据项1
‑
3中任一项的方法，其还包括将化合物9脱除保护基，得到化合物10的步骤：
[0024][0025]5、根据项1
‑
4中任一项的方法，其还包括将化合物10进行磺酰化，得到式(I)化合物的步骤：
[0026][0027]6、根据项1
‑
5中任一项的方法，其还包括将化合物6进行环化反应转化为化合物7的步骤：
[0028][0029]优选的，使用选自以下环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌，(碘甲基)三氟硼酸钾，氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
[0030]优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、甲苯、乙醚和1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃。
[0031]7、根据项1
‑
6中任一项的方法，其还包括将化合物5进行脱保护转化为化合物6的步骤：
[0032][0033]优选的，使用选自以下的试剂进行所述脱保护基反应：磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸或甲酸，进一步优选为对甲苯磺酸。
[0034]8、根据项1
‑
7中任一项的方法，其还包括将化合物4进行还原反应转化为化合物5的步骤：
[0035][0036]优选地，所述化合物4与还原剂的摩尔比为1:1.0～1:4.0；
[0037]优选地，所述还原剂为四氢铝锂。
[0038]9、根据项1
‑
8中任一项的方法，其还包括将化合物3进行取代反应转化为化合物4的步骤：
[0039][0040]优选地，所述化合物3与2
‑
(4
‑
戊炔氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃进行取代反应，
[0041]进一步优选，化合物3与2
‑
(4
‑
戊炔氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃的摩尔比为1:1.0～1:3.0；
[0042]优选地，所使用的脱质子试剂选自以下强碱性试剂：NaH、KH、氨基化理或正丁基锂，优选为正丁基锂。
[0043]10、根据项1
‑
9中任一项的方法，其还包括将化合物2进行Appel反应转化为化合物3的步骤：
[0044][0045]优选的，使用选自以下的卤代试剂进行所述Appel反应：碘甲烷或碘单质，优选为碘单质；
[0046]优选地，所述化合物2与卤代试剂的摩尔比为1:1.0～1:2.0。
[0047]11、根据项1
‑
10中任一项的方法，其还包括将化合物1经过Brown硼氢化
‑
氧化反应转化为化合物2的步骤：
[0048][0049]优选的，使用选自以下试剂进行所述反应：
[0050]所述溶剂选自二甘醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚或1,4
‑
二氧六环，优选为四氢呋喃；
[0051]优选的，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、过氧三氟乙酸或过氧苯甲酸，优选为过氧化氢；
[0052]优选地，所述化合物1与氧化剂的摩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种使用化合物7合成式(I)化合物的方法，其中，式(I)化合物如下所示：其中，R表示C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；优选地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基或环戊基等；更优选地，R为叔丁基；X为磺酰基；优选地，X选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基等；优选地，X为甲磺酰基；化合物7如下所示：其中Pg表示保护基；优选地，Pg为选自苄基、4
‑
甲基苄基、4
‑
甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基保护基；进一步优选地，Pg为苄基。2.根据权利要求1的方法，其包括将化合物7氧化为化合物8的步骤：优选地，使用选自以下的氧化剂进行所述氧化反应：亚氯酸钠、高锰酸钾，优选地，所述氧化反应温度为10
‑
50℃。3.根据权利要求1或2的方法，其还包括将化合物8酯化，得到化合物9的步骤：4.根据权利要求1
‑
3中任一项的方法，其还包括将化合物9脱除保护基，得到化合物10的步骤：5.根据权利要求1
‑
4中任一项的方法，其还包括将化合物10进行磺酰化，得到式(I)化合物的步骤：
6.根据权利要求1
‑
5中任一项的方法，其还包括将化合物6进行环化反应转化为化合物7的步骤：优选的，使用选自以下环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌，(碘甲基)三氟硼酸钾，氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；优选地，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：何立涛，颜寒，郑策，徐新盛，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：