盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用技术

本发明专利技术公开了盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用，涉及药物合成领域，所述合成方法是取化合物I与氯甲酸

【技术实现步骤摘要】
盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体为盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用。

技术介绍

[0002]盐酸纳洛酮是阿片受体非选择性的纯拮抗剂，能迅速翻转吗啡类物质的镇痛和呼吸抑制作用，是常用的治疗药，也是很好的药理研究工具药，近年来盐酸纳洛酮还在抗休克方面得到广泛应用。
[0003]目前制备盐酸纳洛酮主要是以蒂巴因为起始原料，经氧化、氢化、酰化、氰化、三溴化硼去氧甲基、水解、N
‑
烯丙基化共7步反应得到纳洛酮，总收率约为40.54％。同时在盐酸纳洛酮的合成过程中，氰化反应和三溴化硼去氧甲基反应条件不易控制，容易发生副反应，反应收率较低。同时，溴化氰和三溴化硼法毒性较大，对操作人员伤害较大，且污染环境，并不适合规模化生产。另外，三溴化硼试剂本身价格昂贵，还会增加盐酸纳洛酮的生产成本。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]一种盐酸纳洛酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0007]1)取化合物I在非活性气体保护下，加入氯甲酸
‑1‑
氯乙酯和碳酸氢钾，进行第一次回流反应，第一次回流反应完成后，浓缩至干，再与24～26wt％的氢溴酸，在非活性气体保护下，进行第二次回流反应，然后经后处理，即得化合物II；
[0008]2)取化合物II与卤丙烯在无机碱的作用下，进行回流反应，所得纳洛酮碱与浓HCl经成盐反应，即得所述盐酸纳洛酮，具体化学反应式如下：
[0009][0010]进一步的，步骤1)中，化合物I与氯甲酸
‑1‑
氯乙酯及碳酸氢钾三者之间的摩尔比为1：1.8～2：0.1～0.12；
[0011]所述化合物I与氢溴酸的重量体积比为1g：10～15mL。
[0012]进一步的，步骤1)中，第一次回流反应的时间为30～35h；
[0013]第二次回流反应的时间为2～3h。
[0014]进一步的，步骤1)中，所述后处理是在第二次反应完成后，经冷却，调节pH至碱性，静置过滤，水洗，即得所述化合物II。
[0015]进一步的，步骤2)中，所述成盐反应是取所述纳洛酮碱加至乙醇中，滴加36wt％的浓HCl，滴加完毕后加热至40～50℃反应2～3h，再维持40～50℃经脱色后，降温至0～5℃析晶，所得结晶加至3～4重量倍浓度为75～80wt％的乙醇水溶液中，加热至55～60℃溶解、脱色，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，即得所述盐酸纳洛酮。
[0016]进一步的，步骤2)中，化合物II与卤丙烯的摩尔比为1：2.5～3；
[0017]化合物II与无机碱的摩尔比为1:2.5～2.8；
[0018]进一步的，步骤2)中，无机碱为碳酸氢钾或碳酸氢钠；
[0019]卤丙烯为溴丙烯或碘丙烯。
[0020]进一步的，步骤2)中，所述回流反应完成后，降温过滤，浓缩，加水溶解，调节pH至碱性，再用有机溶剂萃取，浓缩，即得纳洛酮碱；
[0021]有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿。
[0022]一种上述盐酸纳洛酮在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用，所述复方盐酸替利定缓释制剂为复方盐酸替利定缓释片；
[0023]制成所述复方盐酸替利定缓释片的有效成分的原料，包括主药、填充剂、骨架辅料、其它辅料和助流剂；其中原料的用量采用方案a)和/或方案b)；
[0024]方案a)：
[0025]主药：盐酸替利定12.5重量份、所述盐酸纳洛酮1重量份；
[0026]填充剂1.25～10重量份；
[0027]骨架辅料：山嵛酸甘油酯8.75～25重量份、氢化蓖麻油5.83～10重量份、羟丙甲基纤维素13.75～52.5重量份；
[0028]其它辅料：中链甘油三酸酯0.25～1.5重量份、焦亚硫酸钠0.03125～0.125重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.1875～0.3重量份；
[0029]助流剂0.1875～0.3重量份；
[0030]方案b)：
[0031]主药：盐酸替利定12.5重量份、所述盐酸纳洛酮1重量份；
[0032]填充剂1.25～10重量份；
[0033]骨架辅料：硬脂酸2.5～6.25重量份、氢化蓖麻油5.83～10重量份、羟丙甲基纤维素13.75～52.5重量份；
[0034]其它辅料：中链甘油三酸酯0.25～1.5重量份、焦亚硫酸钠0.03125～0.125重量份、聚乙烯吡咯烷酮0.1875～0.3重量份；
[0035]助流剂0.1875～0.3重量份。
[0036]进一步的，所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素；
[0037]所述助流剂是以重量比为1:0.9～1.1的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合而成；
[0038]所述复方盐酸替利定是分别取粉碎过筛后的主药和填充剂充分混匀后，再加入骨架辅料充分混匀，然后加入其它辅料充分混匀，用75％乙醇制软材，再经制粒、干燥、整粒，最后加入助流剂混合均匀，所得混合物经压片、包衣制得。
[0039]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0040]本专利技术以蒂巴因经氧化、氢化、酰化反应后的化合物I(即14
‑
乙酰氧基
‑
7,8
‑
二氢可待因酮)作为原料，直接与氯甲酸
‑1‑
氯乙酯反应，然后再加入氢溴酸反应，即可获得化合物II(即14
‑
羟基
‑
7,8
‑
二氢降吗啡酮)，无需再通过氰化、去甲氧基话和水解这三步反应，缩短了反应步骤，且该步反应过程中无副反应发生，有效提高了反应收率；
[0041]同时，本专利技术的合成过程中，无需使用三溴化硼、溴化氰等毒性试剂，能够有效降低反应过程中对环境的污染；
[0042]本专利技术通过选用合适的溶剂，对盐酸纳洛酮进行重结晶，能够有效提高盐酸纳洛酮的纯度，同时简化盐酸纳洛酮的精制过程，提高盐酸纳洛酮的回收率；
[0043]本专利技术制备的盐酸纳洛酮纯度较高，且不含有乙醇和水之外的其它残留溶剂，能够直接作为原料制备复方盐酸替利定缓释片；
[0044]由于药物分子的扩散行为受药物分子和亲水凝胶骨架共同影响，本专利技术通过研究盐酸替利定和盐酸纳洛酮的扩散特性，选用合适的辅料，制成适合盐酸替利定和盐酸纳洛酮药物缓释的亲水凝胶骨架缓释片，将盐酸替利定和盐酸纳洛酮的缓释时间延长至24h以上；
[0045]本专利技术通过选用特定用量的羟丙甲基纤维素、山嵛酸甘油酯(硬脂酸)和氢化蓖麻油相互配合，共同形成亲水凝胶骨架，所形成的亲水凝胶骨架水化速度快，吸收能力强，能够降低药物通过亲水骨架的凝胶层的扩散速度，减慢凝胶层的溶蚀速度，达到缓释的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：1)取化合物I在非活性气体保护下，加入氯甲酸
‑1‑
氯乙酯和碳酸氢钾，进行第一次回流反应，第一次回流反应完成后，浓缩至干，再与24～26wt％的氢溴酸，在非活性气体保护下，进行第二次回流反应，然后经后处理，即得化合物II；2)取化合物II与卤丙烯在无机碱的作用下，进行回流反应，所得纳洛酮碱与浓HCl经成盐反应，即得所述盐酸纳洛酮，具体化学反应式如下：2.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤1)中，化合物I与氯甲酸
‑1‑
氯乙酯及碳酸氢钾三者之间的摩尔比为1：1.8～2：0.1～0.12；所述化合物I与氢溴酸的重量体积比为1g：10～15mL。3.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤1)中，第一次回流反应的时间为30～35h；第二次回流反应的时间为2～3h。4.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述后处理是在第二次反应完成后，经冷却，调节pH至碱性，静置过滤，水洗，即得所述化合物II。5.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述成盐反应是取所述纳洛酮碱加至乙醇中，滴加36wt％的浓HCl，滴加完毕后加热至40～50℃反应2～3h，再维持40～50℃经脱色后，降温至0～5℃析晶，所得结晶加至3～4重量倍浓度为75～80wt％的乙醇水溶液中，加热至55～60℃溶解、脱色，降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，即得所述盐酸纳洛酮。6.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤2)中，化合物II与卤丙烯的摩尔比为1：2.5～3；化合物II与无机碱的摩尔比为1:2.5～2.8。7.根据权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮的合成方法，其特征在于：步骤2)中，无机碱为碳酸氢钾或碳酸氢钠；卤丙烯为溴丙烯或碘丙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：滑千里，周桂荣，王乃浩，张琳宇，牛建飞，韩林林，岳晓华，李琳，侯伟琪，
申请(专利权)人：河北奥星集团药业有限公司，
类型：发明
国别省市：