一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法，其中合成方法包括将式(6)所示的化合物与环己酮反应得到式(7)所示的化合物；将式(7)所示的化合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式(8)所示的化合物；再将(8)所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式(9)所示的化合物；最后将(9)所示的化合物在LiOH的碱性条件下水解得到式(10)所示的化合物，即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物；与现有技术相比，本发明专利技术所提供的新合成方法具有合成步骤少、产率高、反应条件较为温和、制备方法简单、方便、易于操作且适用于工业生产的优势。易于操作且适用于工业生产的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，尤其是涉及一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法。

技术介绍

[0002]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP
‑
ribose)polymerase,PARP)是存在于真核细胞中参与DNA损伤修复的一种多功能蛋白质翻译后修饰酶。PARP通过识别并结合断裂的DNA链,募集烟酰胺腺嘌呤二核苷(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)依赖的ADP核糖单位、组蛋白以及各种DNA修复相关酶,经过一系列的催化调节反应，完成DNA修复过程。
[0003]PARP抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物,以其优异的疗效赢得世人瞩目,其抗肿瘤作用主要是通过抑制PARP酶功能实现。DNA的单链损伤会激活PARP酶的大量活化并启动修复功能，而PARP抑制剂将PARP酶限制在受损DNA位点,使其不能完成DNA的修复。PARP抑制剂的主要作用机制就是协同致死性,因而同源重组基因缺失或突变的肿瘤细胞使用PARP抑制剂时治疗活性最大,如BRCA1/2突变的肿瘤细胞使用PARP抑制剂阻滞单链DNA损伤修复时，就可形成协同致死性,最终导致细胞死亡。
[0004]综上所述，PARP
‑
1抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症，是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，在抗肿瘤方面具有广阔的研究和应用前景。PARP抑制剂理论上不仅是化疗、放疗的增敏剂，对于那些基因突变(BRCA1/2突变)或HR缺陷的肿瘤更为敏感，也可单独用于BRCA突变肿瘤的治疗(Bryant,H.E.et al.Nature,2005,434,913
‑
7)。虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但有望拓展到其他原因导致的HR缺陷肿瘤中；同时PARP抑制剂也是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物。目前已有多个选择性PARP
‑
1/2抑制剂成功上市，且有更多PARP抑制剂正在临床研发中，这些药物的临床评价包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌和实体瘤等。
[0005]现有技术中PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法很少，且步骤超过了15步，且其中多个步骤存在产率低、温度苛刻的问题，均无法实现工业化的生产推广。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是为了解决上述问题而提供一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法，所提供的新合成方法具有合成步骤少、产率高、反应条件较为温和、制备方法简单、方便、易于操作且适用于工业生产的优势。
[0007]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0008]本专利技术的目的是提供一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0009]步骤B
‑
1：将式(6)所示的化合物与环己酮反应得到式(7)所示的化合物；
[0010]步骤B
‑
2：将式(7)所示的化合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式(8)所示的化合物；
[0011]步骤B
‑
3：再将(8)所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式(9)所示的化合物；
[0012]步骤B
‑
4：最后将(9)所示的化合物在LiOH的碱性条件下水解得到式(10)所示的化合物，即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物；
[0013][0014]其中R为C1‑
C6的烷基、C1‑
C6的烷氧基、单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、单氟丁基、单氟戊基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟丁基、二氟戊基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、对氟甲苯中的一种。
[0015]进一步地，所述式(6)所示的化合物的制备过程包括：
[0016]步骤A
‑
1：以式(1)所示的衣康酸酯通过与胺类化合物反应生成式(2)所示的化合物；
[0017]步骤A
‑
2：将式(2)所示的化合物在还原剂作用下还原生成式(3)所示的化合物；
[0018]步骤A
‑
3：将式(3)所示的化合物用C2H3N、NaH处理得到式(4)所示的含氰基类衍生物；
[0019]步骤A
‑
4：将式(4)所示的氰基衍生物与甲基肼反应得到式(5)所示的化合物；
[0020]步骤A
‑
5：将式(5)所示的化合物用酒石酸进行拆分得到式(6)所示的化合物；
[0021][0022]进一步地，步骤B
‑
1中，以式(6)所示的化合物和环己酮为原料，冰醋酸为溶剂，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式(7)所示的化合物；
[0023]步骤B
‑
2中，以式(7)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，以反应溶剂E为溶剂，在50℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式(8)所示的化合物。
[0024]进一步地，步骤B
‑
3中，以式(8)所示的化合物和三氟亚胺醚糖类化合物为原料，Me3SiSO3CF3为催化剂，选用体积比乙腈：二氯乙烷＝1：1的混合溶剂，在70℃条件下反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式(9)所示的化
合物；
[0025]步骤B
‑
4中，以式(9)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，并加入碱，选用以体积比四氢呋喃：水＝4：1的混合溶剂，在10℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式(10)所示的化合物。
[0026]进一步地，步骤B
‑
2中，反应溶剂E为吡啶、二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油等中的一种或多种的混合物；
[0027]步骤B
‑
2中反应温度为10
‑
100℃；
[0028]步骤B
‑
4中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或多种的混合物。
[0029]进一步地，步骤A
‑
1中，以式(1)所示的衣康酸酯和胺类化合物为原料，采用反应溶剂A，在加热回流条件下进行反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，析出晶体得到式(2)所示的化合物；
[0030]步骤A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤B
‑
1：将式(6)所示的化合物与环己酮反应得到式(7)所示的化合物；步骤B
‑
2：将式(7)所示的化合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式(8)所示的化合物；步骤B
‑
3：再将(8)所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式(9)所示的化合物；步骤B
‑
4：最后将(9)所示的化合物在碱性条件下水解得到式(10)所示的化合物，即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物；其中R为C1‑
C6的烷基、C1‑
C6的烷氧基、单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、单氟丁基、单氟戊基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟丁基、二氟戊基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、对氟甲苯中的一种。2.根据权利要求1中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(6)所示的化合物的制备过程包括：步骤A
‑
1：以式(1)所示的衣康酸酯通过与胺类化合物反应生成式(2)所示的化合物；步骤A
‑
2：将式(2)所示的化合物在还原剂作用下还原生成式(3)所示的化合物；步骤A
‑
3：将式(3)所示的化合物用C2H3N、NaH处理得到式(4)所示的含氰基类衍生物；步骤A
‑
4：将式(4)所示的氰基衍生物与甲基肼反应得到式(5)所示的化合物；步骤A
‑
5：将式(5)所示的化合物用酒石酸进行拆分得到式(6)所示的化合物；3.根据权利要求1中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，步骤B
‑
1中，以式(6)所示的化合物和环己酮为原料，冰醋酸为溶剂，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式(7)所示的化合物；步骤B
‑
2中，以式(7)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，以反应溶剂E为溶剂，在50℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式(8)所示的化合物。4.根据权利要求3中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，步骤
B
‑
3中，以式(8)所示的化合物和三氟亚胺醚糖类化合物为原料，Me3SiSO3CF3为催化剂，选用体积比乙腈：二氯乙烷＝1：1的混合溶剂，在70℃条件下反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式(9)所示的化合物；步骤B
‑
4中，以式(9)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，并加入碱，选用以体积比四氢呋喃：水＝4：1的混合溶剂，在10℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式(10)所示的化合物。5.根据权利要求4中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，步骤B
‑
2中，反应溶剂E为吡啶、二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油中的一种或多种的混合物；步骤B
‑
2中反应温度为10
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100℃；步骤B
‑
4中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兰玲，吴卓，吴范宏，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：