一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种瑞卢戈利的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂和碱存在下，如式A6所示的化合物与二甲胺进行如下式所示的所述的偶联发应得到瑞卢戈利。本发明专利技术的制备方法可以高效地制备瑞卢戈利，并避免了难以分离杂质的生成。的生成。的生成。的生成。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]2020年12月18日，美国食品药物管理局(FDA)批准了瑞卢戈利Orgovyx(relugolix)用于治疗晚期前列腺癌成人患者。瑞卢戈利是一种口服非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体阻断剂，由武田、ASKA和Myovant共同开发，2018年已经在日本获批用于子宫肌瘤治疗。除了已经获批的子宫肌瘤、前列腺癌，还在开发瑞卢戈利与诺孕酮的复方制剂，用于子宫内膜异位症引起的疼痛(phase 3)、痛经(phase 2)等治疗。
[0003]目前公开的瑞卢戈利的合成方法主要有以下路线。
[0004](1)J.Med.Chem.2011,54,4998
‑
5012，公开了如下合成路线：
[0005][0006]该条路线最后一步收率仅44％，且总收率相对偏低。
[0007](2)专利CN104703992A公开了如下合成路线：
[0008][0009]该条路线收率总体较高，但存在缺陷一，最后一步成脲反应，生成约2.0％的缩脲副产物，该杂质难以除去。该杂质随着投料规模放大，有增加的趋势，去除难度进一步加大。此外，该条路线中由Int
‑
5制备Int
‑
6过程中会生成难以除去的LC
‑
MS检测含量6.1％和2.5％的杂质，含量6.1％杂质的[M+H]+
＝537.1，含量2.5％杂质的[M+H]+<br/>＝508.1。
[0010](3)中国专利CN111333633A公开了如下合成路线：
[0011][0012]该条路线收率总体较高，但存在缺陷，从Int
‑
2制备Int
‑
3过程中，氢化反应过程会产生分子量为[M+H]+
＝503.1的杂质。在后处理时难以除去。随着投料规模放大，杂质有增加的趋势，去除难度进一步加大。

技术实现思路

[0013]本专利技术所要解决的技术问题是现有的瑞卢戈利制备方法容易生成较难分离的杂质，为此，本专利技术提供了一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法可以高效地制备瑞卢戈利，并避免了难以分离杂质的生成。本专利技术制备方法的总收率高。
[0014]本专利技术提供一种瑞卢戈利的制备方法，其包括如下步骤：如式A6所示的化合物，在腈类溶剂和碱存在下，与二甲胺进行如下式所示的偶联发应得到瑞卢戈利；
[0015][0016]所述的偶联反应中，所述的碱为本领域此类反应常规的碱；较佳地，所述的碱可为三乙胺。
[0017]所述的偶联反应中，所述的偶联反应的反应温度为本领域此类反应的常规反应温度，较佳地，所述的偶联反应的反应温度可为25℃。
[0018]所述的偶联反应中，所述的碱与所述的如式A6所示的化合物的摩尔比可为1.2:1。
[0019]所述的偶联反应中，所述的腈类溶剂为本领域此类反应常规的腈类溶剂；较佳地，所述的腈类溶剂可为乙腈。
[0020]所述的偶联反应中，所述的二甲胺可为二甲胺四氢呋喃溶液；例如2.0M二甲胺四
氢呋喃溶液。
[0021]所述的偶联反应中，所述的二甲胺与所述的如式A6所示的化合物的摩尔比可为1.1:1。
[0022]本专利技术一些实施方案中，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如下步骤：乙酸乙酯中，如式A5所示的化合物与氯化试剂进行如下式所示的氯化反应得到所述的如式A6所示的化合物；
[0023][0024]所述的氯化反应中，所述的氯化反应在引发剂存在下进行，所述的引发剂为本领域此类反应常规的引发剂。较佳地，所述的引发剂可为AIBN。更佳地，所述的引发剂与所述的如式A5所示的化合物的摩尔比可为1:5。
[0025]所述的氯化反应中，所述的氯化反应的反应温度为本领域此类反应的常规反应温度，较佳的，所述的氯化反应的反应温度可为60℃。
[0026]所述的氯化反应中，所述的氯化试剂与所述的如式A5所示的化合物的摩尔比可为1.1:1。
[0027]所述的氯化反应中，所述的氯化试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺(NCS)。
[0028]所述的氯化反应中，所述的如式A5所示的化合物与所述的乙酸乙酯的质量体积比可为58g/L。
[0029]本专利技术一些实施方案中，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如方案1或方案2所述的步骤，
[0030]所述的方案1包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下，如式A4所示的化合物进行如下式所示的环化反应得到所述的如式A5所示的化合物；R为C1‑
C4的烷基；
[0031][0032]所述的方案2包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下，如式B4所示的化合物、N,N'
‑
羰基二咪唑(CDI)和甲氧基胺进行如下式所示的酰胺化反应得到所述的如式A5所示的化合物；
[0033][0034]所述的方案1的环化反应中，所述的C1‑
C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如正丁基。
[0035]所述的方案1的环化反应中，所述的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述的溶剂可为醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；更佳地所述的甲醇与所述的四氢呋喃的体积比为10:1。
[0036]所述的方案1的环化反应中，所述的碱为本领域此类反应常规的碱；较佳地，所述的碱为醇盐；所述的醇盐优选为甲醇钠；例如30％甲醇钠甲醇溶液。
[0037]所述的方案1的环化反应中，所述的碱与所述的如式A4所示的化合物的摩尔比可为1:2。
[0038]所述的方案1的环化反应的反应温度为本领域此类反应的常规反应温度，较佳地，所述的环化反应的反应温度可为60℃。
[0039]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述的溶剂为腈类溶剂；较佳地，所述的腈类溶剂可为乙腈。
[0040]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的碱为本领域此类反应常规的碱；较佳地，所述的碱可为三乙胺。
[0041]所述的方案2中的酰胺化反应的反应温度为本领域此类反应的常规反应温度，较佳地，所述的酰胺反应的反应温度可为60℃。
[0042]所述的方案2中的酰胺反应中，所述的碱与所述的如式B4所示的化合物的摩尔比为1:1。
[0043]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的N,N'
‑
羰基二咪唑所述与如式B4所示的化合物的摩尔比为2:1。
[0044]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的甲氧基胺以甲氧基胺盐形式加入反应，例如甲氧基胺盐酸盐。
[0045]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的甲氧基胺与所述的如式B4所示的化合物的摩尔比为2:1。
[0046]所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的N,N'
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：如式A6所示的化合物，在腈类溶剂和碱存在下，与二甲胺进行如下式所示的偶联发应得到瑞卢戈利；2.如权利要求1所述的瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，所述的偶联反应中，所述的碱为三乙胺；和/或，所述的偶联反应中，所述的偶联反应的反应温度为25℃；和/或，所述的偶联反应中，所述的碱与所述的如式A6所示的化合物的摩尔比为1.2:1；和/或，所述的偶联反应中，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，所述的偶联反应中，所述的二甲胺为二甲胺四氢呋喃溶液；例如2.0M二甲胺四氢呋喃溶液；和/或，所述的偶联反应中，所述的二甲胺与所述的如式A6所示的化合物的摩尔比为1.1:1。3.如权利要求2所述的瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如下步骤：乙酸乙酯中，如式A5所示的化合物与氯化试剂进行如下式所示的氯化反应得到所述的如式A6所示的化合物；较佳地，所述的氯化反应中，所述的氯化反应在引发剂存在下进行；更佳地，所述的引发剂为AIBN；更佳地，所述的引发剂与所述的如式A5所示的化合物的摩尔比为1:5；和/或，所述的氯化反应中，所述的氯化反应的反应温度为60℃；和/或，所述的氯化反应中，所述的氯化试剂与所述的如式A5所示的化合物的摩尔比为1.1:1；和/或，所述的氯化反应中，所述的氯化试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺；和/或，所述的氯化反应中，所述的如式A5所示的化合物与所述的乙酸乙酯的质量体积比为58g/L。4.如权利要求3所述的瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如方案1或方案2所述的步骤，所述的方案1包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下，如式A4所示的化合物进行如下式所示的环化反应得到所述的如式A5所示的化合物；R为C1‑
C4的烷基；
所述的方案2包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下，如式B4所示的化合物、N,N'
‑
羰基二咪唑和甲氧基胺进行如下式所示的酰胺化反应得到所述的如式A5所示的化合物；较佳地，所述的方案1的环化反应中，所述的C1‑
C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如正丁基；和/或，所述的方案1的环化反应中，所述的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述的醇类溶剂优选为甲醇；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；更佳地所述的甲醇与所述的四氢呋喃的体积比为10:1；和/或，所述的方案1的环化反应中，所述的碱为醇盐；所述的醇盐优选为甲醇钠；例如30％甲醇钠甲醇溶液；和/或，所述的方案1的环化反应中，所述的碱与所述的如式A4所示的化合物的摩尔比为1:2；和/或，所述的方案1的环化反应的反应温度为60℃；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的溶剂为腈类溶剂；更佳地，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的碱为三乙胺；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应的反应温度为60℃；和/或，所述的方案2中的酰胺反应中，所述的碱与所述的如式B4所示的化合物的摩尔比为1:1；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的N,N'
‑
羰基二咪唑所述与如式B4所示的化合物的摩尔比为2:1；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的甲氧基胺以甲氧基胺盐形式加入反应，例如甲氧基胺盐酸盐；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的甲氧基胺与所述的如式B4所示的化合物的摩尔比为2:1；和/或，所述的方案2中的酰胺化反应中，所述的N,N'
‑
羰基二咪唑和所述的甲氧基胺先混合后，再加入所述的如式B4所示的化合物。5.如权利要求4所述的瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如下步骤：溶剂中，在碱和HATU存在下，如式A3所示的化合物与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒
嗪进行如下式所示的酰胺化反应Q得到所述的如式A4所示的化合物；和/或，所述的瑞卢戈利的制备方法还包括如下步骤：溶剂中，在催化剂存在下，如式B3所示的化合物进行如下式所示的还原反应得到所述的如式B4所示的化合物；较佳地，所述的酰胺化反应Q中，所述的碱为N,N
‑
二异丙基乙胺；和/或，所述的酰胺化反应Q中，所述的酰胺化反应的反应温度为80℃；和/或，所述的酰胺化反应Q中，所述的碱与所述的如式A3所示的化合物的摩尔比为1.5:1；和/或，所述的酰胺化反应Q中，所述的HATU与所述的如式A3所示的化合物的摩尔比为1.1:1；和/或，所述的酰胺化反应Q中，所述的3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪与所述的如式A3所示的化合物的摩尔比为1.2:1；和/或，所述的酰胺化反应Q中，所述的溶剂为酰胺类溶剂；更佳地，所述的酰胺类溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺；和/或，所述的还原反应中，所述的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；更佳地，甲醇和二氯甲烷的体积比为1:3；和/或，所述的还原反应中，所述的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C，又例如10％Pd/C；和/或，所述的还原反应中，所述的还原反应的反应温度为25℃；和/或，所述的还原反应中，所述的催化剂与所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅波，李敏，刘相奎，郭雅俊，罗颖，杨玉雷，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：