细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种提供了细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用，该治疗慢性肾脏病的药物包括细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂ZCL

【技术实现步骤摘要】
细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及肾脏病药物的研究领域，尤其是涉及细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用。

技术介绍

[0002]慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（病程时间≥3个月），包括肾小球滤过率正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，影像学检查异常，或不明原因肾小球滤过率下降超过3个月。引起CKD的疾病包括各种原发的、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等。目前，在世界范围内，CKD的患病率为11%
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13%，大约有7亿患者，超过了糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等疾病的患病率。预估计，到2040年CKD将成为全球第五大死亡原因。据中华医学会肾脏病学分会公布的数据显示，我国CKD的患病率为10.8%，总人数超过了1亿。CKD已成为一项全世界公共的健康问题，发病率、患病率和医疗花销不断走高但预后不佳，给个人和社会都造成了沉重的负担。
[0003]CKD若得不到早期、有效的治疗干预，则会逐渐发展为终末期肾脏病（End stage renal disease, ESRD），需要进行血液透析、腹膜透析或肾脏移植治疗，医疗开销更大、治愈率低。因此，对已有的肾脏疾病或可能引起肾脏损害的疾病进行有效的治疗，对预防慢性肾衰竭的发生至关重要。因而，迫切需要开发新颖、有效的CKD治疗药物。
[0004]细胞分裂周期蛋白（Cell devision cycle 42, Cdc42）是Rho鸟嘌呤三核苷酸酶（Rho
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guanosine triphosphatase，Rho
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GTPase）家族重要成员之一，可通过失活（与鸟苷二磷酸GDP结合）与活化（与GTP结合）状态的转换对细胞外信号作出应答，发挥分子开关作用。Cdc42主要通过影响细胞骨架和膜转运来调节细胞增殖、运动、极性、分裂和生长等生物过程，在多种疾病的病理生理改变中发挥关键调控作用。恶性肿瘤作为目前对人类健康造成威胁的最大的一类疾病，其生长、转移依赖于肿瘤细胞的生长、繁殖和迁移。
[0005]目前关于Cdc42相关研究主要聚焦于其在恶性肿瘤中的信号通路调控作用，包括肺癌、前列腺癌、宫颈癌、皮肤黑色素瘤、胰腺癌等。Cdc42通过影响细胞形态、细胞迁移，以及细胞周期进展、基因转录调节、生长和增殖对肿瘤起调控作用。Cdc42在肿瘤中的异常表达是判断疾病预后的重要指标，具有潜在的临床意义，其信号途径有望成为肿瘤治疗的新靶点。
[0006]小分子抑制剂是一类分子量小于1000道尔顿的有机化合物分子，能够靶向作用于目标蛋白，降低蛋白活性或阻碍蛋白
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蛋白之间相互作用。小分子抑制剂的结构往往具有良好的空间分散性，其物理结构和化学性质决定了其良好的成药潜能，这些特点使得针对确定靶点而设计合成的小分子抑制剂在药物研发过程表现出巨大优势，逐渐受到市场青睐。
[0007]靶向蛋白
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蛋白相互作用（PPI）是一种极具吸引力的小分子抑制剂设计策略，通过该设计策略筛选出的具备良好稳定性、口服生物利用度和跨膜能力的小分子抑制剂已成为多种疾病领域的候选药物。ZCL
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278是一种高效的、可较好渗透细胞膜的Cdc42靶向小分子
抑制剂，可通过抑制Cdc42与Intersectin
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1（ITSN1）的蛋白
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蛋白相互作用，抑制基于肌动蛋白的细胞功能，进而调节下游信号通路。然而，目前并没有将小分子抑制剂ZCL
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278用于CKD治疗药物的相关报道。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术提供了细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用，是在细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂原有功效的基础上进行的新的用途的开发。实验结果显示，细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂ZCL
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278具有很好的治疗慢性肾脏病的作用，且无不良反应。
[0009]为实现本专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供了细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用，细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂为ZCL
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278，其化学式为： 。
[0010]在本专利技术中，上述用于治疗慢性肾脏病的药物包括ZCL
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278和可接受的载体，药物中ZCL
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278的给药量至少为2mg/kg。
[0011]在本专利技术中，上述治疗慢性肾脏病药物包括ZCL
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278，该药物为口服制剂和/或注射剂。其中，口服制剂为片剂、丸剂、口服液剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或颗粒剂；注射剂包括注射粉针剂或注射液。
[0012]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术首次发现ZCL
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278具有很好的生物利用度，在肾脏组织中可以稳定沉积，ZCL
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278可以作为CKD的治疗药物。实验结果显示，给予ZCL
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278药物灌胃后，能够显著降低血浆中的血肌酐、尿素氮水平，还能显著减轻肾脏炎性损伤和肾脏纤维化的形成，ZCL
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278具有很好的慢性肾脏病治疗效果，且在实验过程中并未表现出副作用等不良反应，有望开发成为新一代安全有效、用于治疗慢性肾脏病的药物，具有重要的指导意义。
附图说明
[0013]图1是本专利技术实施例1中ZCL
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278的合成路线图。
[0014]图2是本专利技术实施例1中ZCL
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278
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C13内标物的合成路线图。
[0015]图3是本专利技术实施例2中ZCL
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278在雄性大鼠模型各组织中的分布图。
[0016]图4是本专利技术实施例2中ZCL
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278在雌性大鼠模型各组织中的分布图。
[0017]图5是本专利技术实施例2中肾脏组织Cdc42
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GTP的Westernblot检测结果（图中，*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001; NS, 无统计学差异）。
[0018]图6是本专利技术实施例2中肾脏组织Cdc42
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GTP免疫组化检测结果（图中，*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001; NS, 无统计学差异）。
[0019]图7是本专利技术实施例5中ZCL
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278对小鼠模型血浆中肌酐的影响。
[0020]图8是本专利技术实施例5中ZCL
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278对小鼠模型血浆中尿素氮的影响。
[0021]图9是本专利技术实施例5中ZCL
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278对小鼠模型体重的影响。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂在制备治疗慢性肾脏病药物中的应用，其中，所述细胞分裂周期蛋白42小分子抑制剂为ZCL
‑
278，其化学式如下：。2.根据权利要求1所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：周春宇，张晴，刘章锁，刘东伟，王沛，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：