一种左卡尼汀的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，具体涉及一种左卡尼汀的工业化制备方法。所述方法为将式2化合物中加入碱金属盐，经过阳离子交换树脂吸附，氨水解吸得到左卡尼汀式3化合物。与现有技术相比，本发明专利技术的技术方案可以使反应充分进行，反应彻底，无原料剩余，并且有效去除左卡尼汀制备过程中常见的杂质A，从而得到高收率、高纯度的左卡尼汀成品，收率可达99％，纯度可达100％。除此之外，本发明专利技术工艺简单，相关原料所需成本低，工业化应用可产生很好的经济效益。工业化应用可产生很好的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种左卡尼汀的工业化制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种左卡尼汀的工业化制备方法。

技术介绍

[0002]左卡尼汀也称左旋肉碱，化学名称为(R)
‑3‑
羧基
‑2‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三甲基
‑1‑
丙铵氢氧化物内盐，分子式为C7H
15
NO3，分子量为161.2，其化学结构式如下：
[0003][0004]是1905年由俄国化学家Gulewitsch和Krimberg在肉浸汁中首次发现的，属于类维生素，广泛存在于动植物、微生物体内。左卡尼汀在临床上主要应用于(1)慢性肾功能衰竭长期血液透析患者因卡尼汀缺乏产生的一系列并发症，临床表现为心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症以及低血压和透析中肌痉挛等；(2)可与促红细胞生成素并用治疗尿毒症贫血，并可参与冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心功能不全、休克、缺血性脑血管病变、肝炎、肝硬化、糖尿病等疾病的辅助治疗；(3)其他：对小儿代谢性疾病、体重增长不良、疲劳肥胖等也有一定疗效。
[0005]左卡尼汀的生产方法主要包括以下四种：(1)提取法。天然存在于各种肉类和乳类中，因此可以从牛肉和牛乳中直接提取，然而提取法成本较高，在经济上不太合理。(2)微生物发酵法。研究表明，许多微生物中也存在左卡尼汀，利用酵母、曲霉、青霉、根霉等微生物液体深层培养或固体发酵，可以积累左卡尼汀。但该法菌种的筛选工作比较复杂，目前的发酵水平也比较低。(3)合成法。US4070394是较早的专利，发表于1978年，以环氧氯丙烷为原料，经过氨化、酸化、氰化、水解及去离子化得到消旋卡尼汀。US3151149用D
‑
(+)
‑
樟脑磺酸、二苯甲酰
‑
D
‑
酒石酸对DL
‑
肉碱进行拆分，JP59231048A利用(
‑
)
‑
扁桃酸，US4933490与DE3536093利用二苯甲酰
‑
L
‑
酒石酸对消旋卡尼汀进行拆分制得左卡尼汀。该方法虽然成本较低，但使用到剧毒的氰化钠，不符合当前发展绿色化学的倡导。Bellamy.F.D等(Tetrahedron Letters，1990，31(50)：7323
‑
7326)以D
‑
苹果酸为原料，经硫酸催化成甲酯、双酯选择性还原、在吡啶条件下成对甲苯磺酸酯、与三甲胺反应成季铵盐、盐酸水解、离子交换和重结晶制得左卡尼汀。该方法不仅路线较长，而且D
‑
苹果酸价格昂贵，不适合工业化放大。(4)生物酶法。以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经生物酶催化、季铵化、碱解、去离子化得到左卡尼汀。这类反应工艺简短，产物手性纯度高，反应条件友好，容易操作，具有较好的工业化前景。但根据CN109053479B所公开的内容，利用该法所得到的收率目前只能达到88.7％，且仍有左卡尼汀有关物质杂质A的残留。
[0006][0007]因此，开发一种满足高收率、高纯度的左卡尼汀制备方法很有必要。

技术实现思路

[0008]为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种左卡尼汀的工业化制备方法，其特征在于，式2化合物中加入碱金属盐，经过阳离子交换树脂吸附，氨水解吸得到左卡尼汀式3化合物，
[0009][0010]进一步的，它包括如下步骤：
[0011]1)碱性条件下，将三甲胺水溶液和式1化合物的二氧六环溶液混合，再加入四丁基溴化铵，使其充分反应，得到式2化合物；
[0012]2)向上一步得到的式2化合物中加入碱金属盐，经过阳离子交换树脂吸附，氨水解吸得到左卡尼汀式3化合物；
[0013]3)将粗品在乙醇/丙酮体系中精制得到左卡尼汀式3化合物纯品。
[0014]反应路线如下：
[0015][0016]注：式1化合物为(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，式2化合物为中间体2，式3化合物为左卡尼汀。后续简称不再赘述
[0017]优选的，所述步骤1)中的碱性条件为NaOH溶液、KOH溶液，进一步优选为NaOH溶液；所述三甲胺水溶液的浓度为30％；
[0018]优选的，所述步骤1)中的反应温度应控制在
‑
5～5℃，进一步优选的，所述步骤1)中的反应温度应控制在0～5℃，最优选的，所述步骤1)中的反应温度为5℃；
[0019]优选的，所述步骤1)的反应时间应控制在1.5～4h，进一步优选的，所述步骤1)的反应时间为2h；
[0020]优选的，所述步骤1)三甲胺和式1化合物的摩尔用料比为(4.6
‑
6.1):1，进一步优选的，三甲胺和式1化合物的摩尔用料比为(5.1
‑
5.6):1，最优选的，三甲胺和式1化合物的摩尔用料比为5.3:1；
[0021]优选的，所述步骤1)四丁基溴化铵和式1化合物的摩尔用料比为(0.005
‑
0.05):1，进一步优选为0.01:1；
[0022]优选的，所述步骤1)反应完成后，进一步地包括后处理过程，具体如下：5～15℃减压浓缩，向体系中缓慢滴加18％的盐酸，调节pH至5
‑
6，再加入二氯甲烷萃取分层，收集水层，进行电渗析除盐。
[0023]优选的，所述步骤2)中的碱金属盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚磷酸钠、亚磷酸钾、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或两种以上的混合物，进一步优选的，所述步骤2)中的碱金属盐为亚硝酸钠；
[0024]优选的，所述步骤2)中碱金属盐与式2化合物的摩尔比为(0.5
‑
0.7):1，进一步优选的，所述碱金属盐与式2化合物的摩尔比为0.5:1；
[0025]优选的，所述步骤2)中使用的氨水浓度为10
‑
15％，优选为12.5％；所述步骤2)中的氨水解吸得到左卡尼汀式3化合物具体为氨水解吸后得到洗脱液，将该洗脱液于75～80℃减压浓缩至体系pH为7
‑
8，再降温至15～25℃，得到左卡尼汀式3化合物。
[0026]优选的，所述步骤3)中的精制包括以下操作：向左卡尼汀式3化合物中加入无水乙醇，升温至60～65℃，体系溶清，缓慢降温至20～30℃，向体系中缓慢滴加丙酮，滴毕，缓慢降温至0～10℃，保温析晶1
‑
3h，三合一过滤，用丙酮淋洗，45～55℃真空干燥，得到左卡尼汀式3化合物纯品。
[0027]进一步的，本专利技术提供一种左卡尼汀的检测方法：
[0028]照高效液相色谱法，用硅胶为填充剂，柱温为40℃，检测波长为205nm，流速为1.0ml/min，进样体积为20ul，以0.77g/L乙酸铵(pH＝5)：ACN＝25:75为流动相，等度30min洗脱。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左卡尼汀的工业化制备方法，其特征在于，式(2)化合物中加入碱金属盐，经过阳离子交换树脂吸附，氨水解吸得到左卡尼汀式(3)化合物，2.如权利要求1所述的制备方法，所述碱金属盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚磷酸钠、亚磷酸钾、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物，优选为亚硝酸钠。3.如权利要求1所述的制备方法，所述碱金属盐与式(2)化合物的摩尔比为(0.5
‑
0.7):1，优选的，所述碱金属盐与式(2)化合物的摩尔比为0.5:1。4.如权利要求1所述的制备方法，所述氨水的浓度为10
‑
15％，优选为12.5％。5.如权利要求1所述的制备方法，所述氨水解吸得到左卡尼汀式(3)化合物进一步地为氨水解吸后得到洗脱液，将该洗脱液于75～80℃减压浓缩至体系pH为7
‑
8，再降温至15～25℃，得到左卡尼汀式(3)化合物。6.如权利要求1所述的制备方法，进一步的包括在碱性条件下，在四丁基溴化铵的作用下，将三甲胺水溶液和式(1)化合物的二氧六环溶液进行反应得到所述的式(2)起始化合物，反应式如下所示：7.如权利要求6所述的制备方法，所述碱性条件为NaOH溶液、KOH溶液，优选为NaOH溶液；所述三甲胺水溶液的浓度为30％；所述三甲胺和式(1)化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，陆翠军，周胜军，陈然，孙冰洋，童晓明，沈利红，刘洁，黄宇萍，郭卫革，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司浙江普利药业有限公司北京普利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：