用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法技术

本文公开了用于治疗包括多发性骨髓瘤(MM)在内的血液癌症的诊断和治疗方法以及相关的组合物。特别地，本发明专利技术涉及包含用于治疗血液癌症(例如，多发性骨髓瘤(MM)，例如复发性或难治性MM)的PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月6日提交的美国临时申请号62/931,574以及于2020年1月13日提交的美国临时申请号62/960,521的权益，这些临时申请以全文引用的方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2020年11月3日，命名为51177
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028WO3_Sequence_Listing_11.3.20_ST25，并且大小为38,756个字节。


[0005]本文提供了用于治疗血液癌症(例如，骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤(MM)，例如复发性或难治性MM))的方法和组合物。特别地，本专利技术提供了用于患者鉴别、选择和治疗的生物标志物。

技术介绍

[0006]癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年侵袭近130万新患者，是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。另本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种鉴别可受益于包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗的患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括确定获得自所述个体的肿瘤样品中的破骨细胞数，其中在破骨细胞数低于参考破骨细胞数的情况下，将所述个体鉴别为可受益于所述治疗的个体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤样品中的所述破骨细胞数为肿瘤区域内破骨细胞的数量。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肿瘤区域包括含有肿瘤细胞和相邻髓样细胞的区域。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述肿瘤区域不包括脂肪体和骨小梁。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述肿瘤区域包括肿瘤细胞或与肿瘤细胞相邻的髓样细胞的约40μm至约1mm内的区域。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品中的所述破骨细胞数低于所述参考破骨细胞数，并且所述方法进一步包括向所述个体施用包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗。7.一种治疗患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括：(a)确定获得自所述个体的肿瘤样品中的破骨细胞数，其中已确定所述肿瘤样品中的所述破骨细胞数低于参考破骨细胞数；以及(b)基于在步骤(a)中确定的所述肿瘤样品中的所述破骨细胞数，向所述个体施用有效量的PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体。8.一种治疗患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体，其中在治疗之前，已确定获得自所述个体的肿瘤样品中的破骨细胞数低于参考破骨细胞数。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述参考破骨细胞数为患有所述血液癌症的个体的参考群体中的基线破骨细胞数，所述参考群体由已经接受过PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗的个体组成。10.根据权利要求9所述的方法，其中基于对所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体的治疗的反应性的显著差异，所述参考破骨细胞数将所述参考群体中的个体的第一子集与个体的第二子集明显区分开。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考破骨细胞数为预先指定的破骨细胞数。12.一种鉴别可受益于包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗的患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括确定获得自所述个体的肿瘤样品中的CD8
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T细胞密度，其中在CD8
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T细胞密度高于参考CD8
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T细胞密度的情况下，将所述个体鉴别为更可能受益于所述治疗的个体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤样品中的所述CD8
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T细胞密度为肿瘤簇内CD8
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T细胞的密度。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肿瘤簇为包括相邻肿瘤细胞的区域。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述肿瘤簇沿其最长轴线的长度为至少约25μm至约400μm。16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品中的所述CD8
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T细胞
密度高于所述参考CD8
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T细胞密度，并且所述方法进一步包括向所述个体施用包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗。17.一种治疗患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括：(a)确定获得自所述个体的肿瘤样品中的CD8
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T细胞密度，其中已确定所述肿瘤样品中的所述CD8
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T细胞密度高于参考CD8
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T细胞密度；以及(b)基于在步骤(a)中确定的所述肿瘤样品中的所述CD8
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T细胞密度，向所述个体施用有效量的PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体。18.一种治疗患有血液癌症的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体，其中在治疗之前，已确定获得自所述个体的肿瘤样品中的CD8
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T细胞密度高于参考CD8
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T细胞密度。19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中所述参考CD8
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T细胞密度为患有所述血液癌症的个体的参考群体中肿瘤簇内CD8
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T细胞的基线密度，所述参考群体由已经接受过PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗的个体组成。20.根据权利要求19所述的方法，其中基于对所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体的治疗的反应性的显著差异，所述参考CD8
+
T细胞密度将所述参考群体中的个体的第一子集与个体的第二子集明显区分开。21.根据权利要求12至20中任一项所述的方法，其中所述参考CD8
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T细胞密度为预先指定的CD8
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T细胞密度。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述个体既往未经施用过包含PD
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L1轴结合拮抗剂的治疗。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述个体既往未经施用过包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗。24.一种监测患有血液癌症的个体对包含PD
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L1轴结合拮抗剂和抗CD38抗体的治疗的反应性的方法，所述方法包括：(a)确定在施用所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体后的时间点获得自所述个体的生物学样品中，骨髓中的活化CD8
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T细胞的数量；以及(b)比较所述生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量与活化CD8
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T细胞的参考数量，其中所述生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量相对于所述活化CD8
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T细胞的参考数量的增加指示所述个体对所述治疗有反应。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量相对于所述活化CD8
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T细胞的参考数量增加。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包括基于在步骤(b)中确定的所述生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量的增加，向所述个体施用另外剂量的所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述活化CD8
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T细胞的参考数量为(i)在施用所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体之前获得自所述个体的生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量，(ii)在之前的时间点获得自所述个体的生物学样品中所述活化CD8
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T细胞的数量，其中所述之前的时间点在施用所述PD
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L1轴结合拮抗剂和所述抗CD38抗体之后；或(iii)预先指定的活化CD8
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T细胞的数量。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述生物学样品为骨髓抽吸物。29.根据权利要求10、20和权利要求24至28中任一项所述的方法，其中对治疗的反应性是就客观缓解而言。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述客观缓解为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)或微小缓解(MR)。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述血液癌症为骨髓瘤。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述MM为复发性或难治性MM。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为抗CD38拮抗剂抗体。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR
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H1，其包含SFAMS(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)CDR
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H2，其包含AISGSGGGTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；(c)CDR
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H3，其包含DKILWFGEPVFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)CDR
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L1，其包含RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；(e)CDR
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L2，其包含DASNRAT(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和(f)CDR
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L3，其包含QQRSNWPPTF(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下轻链可变区框架区(FR)：(a)FR
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L1，其包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；(b)FR
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L2，其包含WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；(c)FR
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L3，其包含GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和(d)FR
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L4，其包含GQGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下重链可变区FR：(a)FR
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H1，其包含EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(b)FR
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H2，其包含WVRQAPGKGLEWVS(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；(c)FR
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H3，其包含RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和(d)FR
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H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄煌，A，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：