一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法，包括步骤如下：于溶剂中，在钯催化体系催化下，γ

【技术实现步骤摘要】
一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法


[0001]本专利技术涉及一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]手性含氧八元环结构广泛存在于活性天然产物和药物分子中，例如具有抗疟活性的吲哚生物碱Decursivine，表现出良好的抗溃疡活性的二苯并环辛二烯型木脂素(Isoschizandrin)，以及被FDA批准上市的抗菌药物瑞他莫林等。然而，通过天然产物分离或生物合成的途径来获取手性含氧八元环结构化合物不仅耗时耗力，成本高昂，而且产量低微，局限性较大。在传统的合成方法中，由于合成过程中不利的焓效应和熵效应以及跨环相互作用，使得高效构建手性大环化合物具有一定的难度(De,N.；Yoo,E.J.ACS Catal.2018,8,48
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58.)。因此，开发新颖、简洁高效的不对称环加成反应用于大环化合物的合成，不仅可以有效地弥补现有手性大环化合物合成方法的不足，而且可以为相关天然产物的全合成提供理论依据和方法学基础，为相关药物中间体和其它功能性分子的合成提供新的途径。
[0003]自从Huisgen课题组在1963年首次发现以来，通过偶极离子介导的环加成反应已经成为极为有效和广泛的合成策略来构建各种手性环状化合物(Qian,D.Y.；Zhang,J.L.Acc.Chem.Res.2020,53,2358
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2371)。其中最经典的1,4
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偶极离子环加成过程遵循伍德沃德
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霍夫曼规则，并且该催化过程可以轻松地调整区域选择性和立体选择性(Wei,L.；Chang,X.；Wang,C.J.Acc.Chem.Res.2020,53,1084
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1100；Coldham,I.；Hufton,R.Chem.Rev.2005,105,2765
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2809.)。在2012年，Hayashi课题组报道了在零价钯和手性亚磷酰胺配体共同催化下，使用γ
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亚甲基
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δ
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戊内酯作为1,4合成子与异氰酸酯进行不对称[4+2]环加成反应，合成了一系列手性戊内酰胺类化合物(Shintani,R.；Ito,T.；Nagamoto,M.；Otomoa,H.；Hayashi,T.Chem.Commun.2012,48,9936
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9938.)。在2021年，我们课题组报道了在Et3B存在下，使用Pd2(dba)3·
CHCl3和亚磷酰胺类配体共同催化下，使用γ
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亚甲基
‑
δ
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戊内酯与蒽类化合物完成了钯催化下的不对称[4+4]环加成反应(Gao,C.；Wang,X.；Liu,J.；Li,X.ACS Catal.2021,11,2684
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2690.)。
[0004]据2017年全球癌症数据统计，肝癌(Liver cancer)是世界范围内发生率第六，死亡率第四的癌症。我国是肝癌高发病地区，肝癌在我国是癌症死亡的第三大主因。世界范围内超过90％的原发性肝癌属于肝细胞癌。目前，肝切除是肝细胞癌的主要治疗方式，然而，只有不到30％的肝细胞癌患者符合肝切除标准，并且由于复发率高，5年生存率只有35
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50％。对于中期及晚期肝细胞癌患者可用的治疗方法非常有限。索拉非尼(sorafenib)是一种分子靶向药物，已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但是索拉非尼只能延长病人3个月的生存期，其反应率不到4％。因此，迫切需要开发新型抗肝癌药物。
[0005]目前，对于不对称的[4+4]环加成反应来构建含氧八元环化合物仍然没有报道。因此，开发一种基于不对称的[4+4]环加成反应来制备含氧八元环化合物的合成方法，为研制新的抗肝癌候选药物提供科学依据，具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法。本专利技术以结构简单、价格低廉的钯催化剂和简单容易合成的手性配体作为催化体系，实现手性含氧八元环化合物的高效不对称合成；本专利技术所合成的手性含氧八元环化合物对肝癌Huh
‑
7细胞具有增殖抑制作用，为研制新的抗肝癌候选药物提供了科学依据，对肝癌患者的治疗具有重要意义。
[0007]术语说明：
[0008]室温：具有本领域公知含义，指25
±
5℃。
[0009]本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法，包括步骤如下：
[0011]于溶剂中，在钯催化体系催化下，γ
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亚甲基
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δ
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戊内酯化合物Ⅰ和邻醌甲基化物Ⅱ发生[4+4]环加成反应，得到手性含氧八元环化合物Ⅲ；所述钯催化体系由钯催化剂和手性配体组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构；
[0012][0013]其中，式Ⅰ化合物结构式中，Ar1为取代苯基或取代六元芳杂环，所述六元芳杂环的杂原子为O、N或S；所述取代苯基、取代六元芳杂环的取代基各自独立的选自三氟甲基、卤素、氰基、硝基中的一种或两种；R为甲基或乙基；
[0014]式Ⅱ化合物结构式中，Ar2为苯基、取代苯基、1
‑
萘基或五元芳杂环，所述五元芳杂环的杂原子为O、N或S；所述取代苯基的取代基为甲氧基、卤素或C1
‑
C4烷基；
[0015]式Ⅲ化合物结构式中，取代基Ar1、R与式Ⅰ化合物中相同，取代基Ar2与式Ⅱ化合物中相同。
[0016]根据本专利技术优选的，式Ⅰ化合物结构式中，所述的Ar1为4
‑
三氟甲基苯基、4
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氯苯基、3
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氟苯基、3
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溴苯基、4
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氰基苯基、3
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硝基苯基、3,5
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二氯苯基、3,5
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二溴苯基、3,5
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氟苯基、3
‑
氯
‑5‑
氟苯基或6
‑
氯
‑3‑
吡啶基；
[0017]式Ⅱ化合物结构式中，Ar2为苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
溴苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
甲基苯基、3
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甲基苯基、2
‑
甲基苯基或2
‑
噻吩基。
[0018]根据本专利技术优选的，所述的溶剂为乙苯、甲苯、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、氯苯或对二甲苯；所述的溶剂的体积与γ
‑
亚甲基
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通过钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物的方法，包括步骤如下：于溶剂中，在钯催化体系催化下，γ
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亚甲基
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δ
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戊内酯化合物Ⅰ和邻醌甲基化物Ⅱ发生[4+4]环加成反应，得到手性含氧八元环化合物Ⅲ；所述钯催化体系由钯催化剂和手性配体组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构；其中，式Ⅰ化合物结构式中，Ar1为取代苯基或取代六元芳杂环，所述六元芳杂环的杂原子为O、N或S；所述取代苯基、取代六元芳杂环的取代基各自独立的选自三氟甲基、卤素、氰基、硝基中的一种或两种；R为甲基或乙基；式Ⅱ化合物结构式中，Ar2为苯基、取代苯基、1
‑
萘基或五元芳杂环，所述五元芳杂环的杂原子为O、N或S；所述取代苯基的取代基为甲氧基、卤素或C1
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C4烷基；式Ⅲ化合物结构式中，取代基Ar1、R与式Ⅰ化合物中相同，取代基Ar2与式Ⅱ化合物中相同。2.根据权利要求1所述的合成手性含氧八元环化合物的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物结构式中，所述的Ar1为4
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三氟甲基苯基、4
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氯苯基、3
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氟苯基、3
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溴苯基、4
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氰基苯基、3
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硝基苯基、3,5
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二氯苯基、3,5
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二溴苯基、3,5
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二氟苯基、3,4
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二氟苯基、3
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氯
‑5‑
氟苯基或6
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氯
‑3‑
吡啶基；式Ⅱ化合物结构式中，Ar2为苯基、4
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甲氧基苯基、4
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溴苯基、4
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氟苯基、4
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甲基苯基、3
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甲基苯基、2
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甲基苯基或2
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噻吩基。3.根据权利要求1所述的合成手性含氧八元环化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙苯、甲苯、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、氯苯或对二甲苯；所述的溶剂的体积与γ
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亚甲基
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δ
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戊内酯化合物Ⅰ的摩尔数之比为5～20mL:1mmol。4.根据权利要求1所述的合成手性含氧八元环化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘继田，李孝训，王训华，吕瑞峰，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：