新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的用途。本发明专利技术人发现SOD1聚集是ALS的重要原因之一，并且提出了如下的可能性：由TDP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症中的用途


[0001]本公开涉及新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症中的用途。

技术介绍

[0002]肌萎缩侧索硬化症(ALS)是致命的神经退行性疾病，其中，运动神经元因脊髓中的细胞死亡而选择性地丧失。约10％
‑
20％的患者表现出遗传模式(家族性ALS；fALS)，其余的被归类为散发性ALS(sALS)。在fALS中的ALS相关基因座上已经鉴别了一些基因，其中SOD1是fALS中鉴别的第一个基因。推测fALS相关基因也在sALS的发病机制中起作用，但sALS的确切病因尚不清楚。此外，ALS根据临床症状分为典型ALS、伴有痴呆的ALS和非典型ALS。事实上，SOD1中的突变引起典型ALS，而C9orf72与伴有痴呆的ALS相关。
[0003]ALS的重要特征之一在于它是进行性疾病，其中神经元细胞死亡通过神经连接传播。事实上，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病具有相似的表型。关于该特征，已经提出了朊病毒样传播机制，其指的是通过错误折叠的蛋白将正常蛋白质转化为异常蛋白。事实上，突变的β淀粉样蛋白(Aβ)可以将正常的Aβ转化为异常的Aβ。最近，已经报道突变的或错误折叠的SOD1也可能在疾病进展过程中被分泌和传播。然而，尚未进行许多针对ALS疗法的SOD1聚集和错误折叠抑制剂的研究。

技术实现思路

[0004]技术问题
[0005]本公开涉及新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症中的用途。
[0006]技术方案
>[0007]为实现所述目的，本专利技术的示例性实施方式提供了由下式1表示的化合物、其水合物或其盐。
[0008][式1][0009][0010]在上式1中，
[0011]当为单键时，X为CH，并且R1和R2各自不同并选自(C1
‑
C4)烷氧基、羟基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基，
[0012]当为双键时，X为N，并且R1和R2可以相同或各自不同并选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、羟基、卤代、硝基、氰基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。
[0013]此外，本专利技术的示例性实施方式提供了用于预防或治疗肌萎缩侧索硬化症的药物组合物，所述药物组合物包含由下式2表示的化合物、其水合物或其盐。
[0014][式2][0015][0016]在上式2中，
[0017]为单键或双键，
[0018]n为0至1的整数，
[0019]X为CH或N，并且
[0020]R1和R2可以相同或各自不同并选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、羟基、卤代、硝基、氰基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。
[0021]此外，本专利技术的示例性实施方式提供用于预防或改善肌萎缩侧索硬化症的健康功能性食品组合物，所述食品组合物包含由上式2表示的化合物、其水合物或其盐。
[0022]有益效果
[0023]本专利技术涉及新型化合物在预防、改善或治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的用途。本专利技术人发现SOD1聚集是ALS的重要原因之一，并且提出了如下的可能性：由TDP
‑
43或细胞内应激的调节的阻抑引起的WT
‑
SOD1聚集可能是sALS的原因。此外，本专利技术人发现了作为SOD1聚集和错误折叠抑制剂的新型化合物PRG
‑
A
‑
01(SLC
‑
B036)。该化合物在ALS小鼠模型中表现出对肌肉无力和运动紊乱的保护效果。根据组织学分析的结果，PRG
‑
A
‑
01(SLC
‑
B036)处理维持了椎管内神经。此外，本专利技术人还获得了候选化合物(PRG
‑
A
‑
04)，它可能是更为优化的药物。因此，本专利技术的化合物可用于开发用于ALS的治疗剂。
附图说明
[0024]图1是图示了突变型SOD1促进野生型(WT；正常型)
‑
SOD1聚集的结果的图。A.图像图示了突变型SOD1诱导WT
‑
SOD1聚集。B.图像图示了突变型SOD1在体外研究中促进SOD1聚集。C.图像图示了ER应激诱导WT
‑
SOD1聚集。D.图像图示了缺氧条件促进SOD1聚集和错误折叠。
[0025]图2A是图示了突变型SOD1促进WT
‑
SOD1聚集的结果的图。图2B是图示了缺氧条件和Zn/Cu离子失衡诱导WT
‑
SOD1聚集的结果的图。
[0026]图3是图示了针对错误折叠的SOD1聚集进行筛选的化合物抑制剂的结果的图。A.图示了化合物筛选的代表性图表。阴性对照(
‑
；红线)是在没有突变型SOD1的情况下反应，阳性对照(+；蓝线)是在没有化合物的情况下，与突变SOD1进行反应。B.图像图示了PRG
‑
A
‑
01抑制SOD1聚集。C.图像图示了PRG
‑
A
‑
01依照剂量显示出突变型SOD1聚集的阻断效应。
[0027]图4是图示了针对错误折叠的SOD1聚集进行筛选的化合物抑制剂的结果的图。A.图示了用于筛选化合物的ELISA系统的示意图。B.图示了所述化合物对SOD1表达的影响。C.图像图示了使用非变性凝胶(native gel)分析来测试所述化合物对SOD1聚集的影响的结果。D.图示了PRG
‑
A
‑
01的化学结构。E.图像图示了PRG
‑
A
‑
01不是细胞毒性的。
[0028]图5是图示了PRG
‑
A
‑
01阻断SOD1聚集和错误折叠的结果的图。A.图像图示了通过
PRG
‑
A
‑
01处理抑制了由TDP
‑
43过表达诱导的SOD1聚集。B.图像图示了通过PRG
‑
A
‑
01减少了由TDP
‑
43过表达诱导的SOD1聚集。C.图像图示了PRG
‑
A
‑
01阻断了SOD1的多聚体形成。D.图像图示了PRG
‑
A
‑
01减少了SOD1的错误折叠形成。E.图示了依照PRG
‑
A
‑
01剂量的对错误折叠的SOD1的抑制效果。F.图像图示了PRG
‑
A
‑
01抑制突变型SOD1的错误折叠。
[0029]图6是图示了PRG
‑
A
‑
01阻断SOD1聚集和错误折叠的图。A.图像图示了TDP
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下式1表示的化合物、其水合物或其盐：[式1]其中，在上式1中，当为单键时，X为CH，并且R1和R2各自不同并选自(C1
‑
C4)烷氧基、羟基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基，以及当为双键时，X为N，并且R1和R2相同或各自不同并选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、羟基、卤代、硝基、氰基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。2.如权利要求1所述的化合物、其水合物或其盐，其中，当X为单键时，X为CH，R1和R2各自不同并选自(C1
‑
C4)烷氧基、羟基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基；以及，当为双键时，X为N，并且R1和R2各自为氢。3.如权利要求1所述的化合物、其水合物或其盐，其中，所述化合物选自于由以下所组成的组：(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基3
‑
(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基)丙酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(吡啶
‑4‑
基)丙烯酸酯以及(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基3
‑
(4
‑
乙酰氧基
‑3‑
甲氧基苯基)丙酸酯。4.一种用于预防或治疗肌萎缩侧索硬化症的药物组合物，所述药物组合物包含由下式2表示的化合物、其水合物或其盐：[式2]其中，在上式2中，为单键或双键，n为0至1的整数，X为CH或N，并且R1和R2相同或各自不同并选自氢、(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烷氧基、羟基、卤代、硝基、氰基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，在所述化合物中，当为单键时，n为1，X
为CH，并且R1和R2相同或各自不同并选自(C1
‑
C4)烷氧基、羟基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，在所述化合物中，当为双键时，n为0至1的整数，X为CH或N，并且R1和R2相同或各自不同并选自氢、(C1
‑
C4)烷氧基、羟基、卤代、硝基或(C1
‑
C4)烷基羰氧基。7.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述化合物选自于由以下所组成的组：(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基)丙烯酸酯、(S,E)
‑7‑
((3
‑
(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基)烯丙基)氧基)
‑
8,8
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑2‑
酮、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基3
‑
(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯基)丙酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)丙烯酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基3
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)丙酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(吡啶
‑4‑
基)丙烯酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(3
‑
羟苯基)丙烯酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(4
‑
氟苯基)丙烯酸酯、(S,E)
‑7‑
((3
‑
(4
‑
氟苯基)烯丙基)氧基)
‑
8,8
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑2‑
酮、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(3
‑
乙酰氧基苯基)丙烯酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基3
‑
(4
‑
乙酰氧基
‑3‑
甲氧基苯基)丙酸酯、(S)
‑
8,8
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
7,8
‑
二氢
‑
2H,6H
‑
吡喃并[3,2
‑
g]色烯
‑7‑
基(E)
‑3‑
(4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：PRG科技株式会社，
类型：发明
国别省市：