干扰素基因刺激物STING的双环激动剂制造技术

本公开内容提供了具有干扰素基因刺激物(STING)激动剂生物活性的化合物，其可用于在受肿瘤折磨的患者中治疗该肿瘤。所述化合物是式(I)化合物或式(II)化合物：其中取代基如本文所限定。环A是双环完全芳族或部分还原的杂芳基环体系，其包含3、4或5个N原子，经0、1、2、3或4个如本文限定的取代基取代。用于实施本公开内容方法的化合物可通过经口递送进行递送以用于全身性暴露，也可瘤内递送。使用式(I)化合物的抗肿瘤治疗还可包括施用有效剂量的免疫检查点靶向药物。疫检查点靶向药物。疫检查点靶向药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干扰素基因刺激物STING的双环激动剂
[0001]本申请要求于2019年8月21日提交的美国专利申请No.62/889,679的优先权权益。

技术介绍

[0002]cGAS
‑
STING信号传导途径在哺乳动物宿主细胞所发动以消除多种DNA和RNA病毒的固有免疫应答中发挥关键作用。STING(干扰素基因刺激物，Stimulator of Interferon Gene)是内质网(endoplasmic reticulum，ER)驻留信号传导蛋白，部分地定位于线粒体相关膜，其在免疫和非免疫细胞类型二者中均广泛表达。响应于环状二核苷酸(cyclic dinucleotide，CDN)(包括响应于胞质DNA通过环状GMP
‑
AMP合酶(cyclic GMP
‑
AMP synthase，cGAS)产生的2
’‑3’
cGAMP)，STING易位到核周区域，在那里其以TBK1/IRF3依赖性的方式迅速地诱导I型干扰素(IFN)和促炎性细胞因子的产生。还已发现STING直接结合胞质DNA，尽管直接的DNA感测活性的生理相关性仍有待充分表征。
[0003]最近的工作表明，STING在针对肿瘤细胞的免疫应答中发挥必不可少的作用。在肿瘤微环境中高效的肿瘤引发的T细胞启动(T cell priming)需要通过驻留树突状细胞的干扰素
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β(IFN
‑
b)的产生，并且已示出IFN
‑
b的表达依赖于STING途径的激活(1)。实际上，已示出瘤内递送基于核苷酸的STING激动剂诱导了在同基因小鼠模型中建立的肿瘤的极大消退(1)。另外，还表明STING途径的激活在经辐照的肿瘤微环境中通过IFN
‑
b介导的免疫应答而显著有助于辐射的抗肿瘤作用。
[0004]专利技术概述
[0005]在多个实施方案中，本公开内容提供了干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，其可用于治疗肿瘤。
[0006]在多个实施方案中，本公开内容提供了式(I)化合物或式(II)化合物，或其可药用盐：
[0007][0008]其中
[0009]X是S、
‑
N＝C(R1)
‑
、或
‑
C(R1)＝C(R1)
‑
；
[0010]R1各自独立地是H、F、Cl、C1‑
C6‑
烷基、乙烯基或乙炔基(二者都可以被取代)、氰基、烷氧基、卤代烷基或C3‑
C6‑
环烷基；
[0011]或两个R1与它们所结合的碳原子一起形成稠合苯基；
[0012]R是H、任选地经
‑
((C1‑
C6‑
烷基)OC(O)OC1‑
C6‑
烷基)取代的烷基、或苄基，其中所述苄基可以是未经取代的或者经甲氧基或经酸或酯电子等排体取代；以及
[0013]环A是双环完全芳族或部分还原的杂芳基环体系，其包含3、4或5个N原子，经0、1、
2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：NH2、氰基、NHC(＝O)O
‑
tBu、OH、甲酰胺基、C1‑
C6‑
烷基、
‑
S(O)2(C1‑
C6‑
烷基)、
‑
S(O)(C1‑
C6‑
烷基)、烷基腈、烷氧基和卤代烷基；前提是部分还原的杂芳基环体系也可以经氧代基团取代。
[0014]本公开内容在多种实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐：
[0015][0016]其中
[0017]X是S、
‑
N＝C(R1)
‑
、或
‑
C(R1)＝C(R1)
‑
；
[0018]R1各自独立地是H、F、Cl、C1‑
C6‑
烷基、乙烯基或乙炔基(二者都可以被取代)、氰基、烷氧基、卤代烷基或C3‑
C6‑
环烷基；
[0019]或者两个R1与它们所结合的碳原子一起形成稠合苯基；
[0020]R是H、任选地经
‑
((C1‑
C6‑
烷基)OC(O)C1‑
C6‑
烷基)取代的烷基、或苄基，其中苄基可以是未经取代的或者经甲氧基或经酸或酯电子等排体取代；以及
[0021]环A是双环完全芳族或部分还原的杂芳基环体系，其包含3、4或5个N原子，经0、1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自：NH2、氰基、NHC(＝O)O
‑
tBu、OH、甲酰胺基、C1‑
C6‑
烷基、
‑
S(O)2(C1‑
C6‑
烷基)、
‑
S(O)(C1‑
C6‑
烷基)、烷基腈、烷氧基和卤代烷基；前提是部分还原的杂芳基环体系也可以经氧代基团取代。
[0022]更具体地，根据一些举例说明性实施方案，本公开内容的化合物包括下表1中所示的任何具体化合物。
[0023]在一个实施方案中，本公开内容还提供了刺激干扰素基因之表达的方法，其包括向患者施用有效剂量的干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，所述激动剂包含如本文所述的化合物；以及在患者中治疗肿瘤的方法，其包括向患者施用有效剂量的干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，所述激动剂包含式(I)化合物。
[0024]另外，本公开内容的方法可以使用有效剂量的任何一种本文公开的具体化合物来进行；参加例如表1。
[0025]在多个实施方案中，治疗肿瘤的方法还可以包括通过经口施用或瘤内施用或两者来施用有效剂量的如本文所公开的化合物。
[0026]在多个实施方案中，治疗肿瘤的方法还可以包括施用有效剂量的如本文所公开的化合物，其中施用包括将化合物作为抗体
‑
药物缀合物或以脂质体制剂向患者施用。
[0027]在多个实施方案中，治疗肿瘤的方法还可以包括施用有效剂量的如本文公开的化合物，还包括施用有效剂量的免疫检查点靶向药物。例如，免疫检查点靶向药物可以是抗PD
‑
L1抗体、抗PD
‑
1抗体、抗CTLA
‑
4抗体或抗4
‑
1BB抗体。
[0028]在多个实施方案中，治疗肿瘤的方法还可以包括施用有效剂量的如本文公开的化
合物，还包括施用电离辐射或抗癌药物。
[0029]本公开内容还在多个实施方案中提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
[0030]专利技术详述
[0031]对于开发STING途径激动剂以用于多种免疫肿瘤学应用有极大兴趣。最值得注意地，STING途径激动剂作为涉及免疫检查点靶向药物的组合治疗的一部分，在未能响应于单独的检查点阻断的患者中具有重要的潜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或式(II)化合物，或其可药用盐其中，X是S、
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N＝C(R1)
‑
、或
‑
C(R1)＝C(R1)
‑
；R1各自独立地是H、F、Cl、C1‑
C6‑
烷基、乙烯基或乙炔基(二者都可以被取代)、氰基、烷氧基、卤代烷基或C3‑
C6‑
环烷基；或者两个R1与它们所结合的碳原子一起形成稠合苯基；R是H、任选地经
‑
((C1‑
C6‑
烷基)OC(O)OC1‑
C6‑
烷基)取代的烷基、或苄基，其中所述苄基可以是未经取代的或者经甲氧基或经酸或酯电子等排体取代；以及环A是双环完全芳族或部分还原的杂芳基环体系，其包含3、4或5个N原子，经0、1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：NH2、氰基、NHC(＝O)O
‑
tBu、OH、甲酰胺基、C1‑
C6‑
烷基、
‑
S(O)2(C1‑
C6‑
烷基)、
‑
S(O)(C1‑
C6‑
烷基)、烷基腈、烷氧基和卤代烷基；前提是部分还原的杂芳基环体系也可以经氧代基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)，其中X是S、
‑
N＝C(R1)
‑
、或
‑
C(R1)＝C(R1)
‑
；R1各自独立地是H、F、Cl、乙烯基或乙炔基(二者都可以被取代)、氰基、烷氧基或卤代烷基；R是H、烷基或苄基，其中所述苄基可以是未经取代的或者经甲氧基或经酸或酯电子等排体取代；以及环A是双环完全芳族或部分还原的杂芳基环体系，其包含3、4或5个N原子，经0、1、2、3或4个...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉克，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：