一种药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种药物组合物及其在制备治疗/预防皮肤、黏膜损伤药物中的应用。黏膜损伤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及沙利度胺或其衍生物在制备治疗/预防皮肤、黏膜损伤药 物中的应用。所述皮肤、黏膜损伤可由皮炎、过度增生性皮肤病、以及皮肤间接免疫表现的 疾病所导致。

技术介绍

[0002]银屑病是一种病因尚不明确的常见皮肤病，以红斑、鳞屑为主要症状表现。银屑病是一 种多表现为迁延反复、甚至终生不愈的慢性疾病，被世界卫生组织列为20世纪人类皮肤病领 域两大顽症之一，在白种人中的发生率高达2％，在中国人群的发生率为0.123％，国内的患 者人数约为500万。
[0003]就发病机制而言，目前认为银屑病是由遗传、感染、药物、应激、免疫、以及环境等因 素共同作用引发的疾病，其症状主要以皮肤损伤为主。在局部或连片皮肤处出现红斑丘疹， 表面覆盖一层层银白鳞屑。银屑病的发作具有明显的季节性，多数患者病情在春季、冬季加 重，夏季缓解。初发年龄多在10
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30岁，男性多于女性。
[0004]在患者皮肤的病理切片中，可见角质细胞过度增生，向基底细胞层生长形成“杵状”突出。 在表皮部位形成多层重叠的角质细胞，由于角化不全，这些表皮细胞中含有细胞核，在角质 细胞之间有明显的、散在的中性粒细胞浸润，形成“微脓疡”。
[0005]银屑病治疗药物主要分为传统药物和生物制剂两类。传统治疗药物有糖皮质激素、维生 素D等，它们的治疗作用有限、副作用大，并且药效作用时间短。生物制剂有TNF
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α抑制剂， IL
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12/23抑制剂、以及IL
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17抑制剂。生物制剂的短期疗效要好于传统药物，毒副作用相对较 小，然而长期使用容易产生抗药性。
[0006]除银屑病外，其他免疫性疾病，如特应性皮炎、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、 皮肌炎、天疱疮等也常常会导致皮肤和黏膜系统的损伤。对这些免疫性疾病导致的皮肤、黏 膜目前还还没有很好的解决方案。
[0007]以“沙利度胺”的分子结构为母体，Celgene公司进行了分子改构的研究，先后推出了第二 代产品“来那度胺”(Lenalidomide，商品名REVLIMID)和第三代产品“泊马度胺”(pomalidomide， 商品名POMALYST)。从2005年来那度胺获得FDA批准，用于治疗骨髓增生异常综合症开始， 随后的15年时间里，又先后获批用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、以及先前接受过治 疗的滤泡性琳巴瘤或边缘区琳巴瘤患者。第三代产品泊马度胺在2013年获F DA批准，用于 与地塞米松联用，治疗既往已接受过至少2次治疗方案且出现疾病进展的多发性骨髓瘤的患 者；2020年再次获FD时比准，用于符合特定条件的卡披西肉瘤患者的治疗。
[0008]这样在沙利度胺出现以来的50年中，以其为母体诞生了一些列衍生物及衍生物药物，并 在诸多适应症的治疗中获得了成功，但均未涉及对免疫性疾病造成的皮肤、黏膜损伤的治疗。

技术实现思路

[0009]为了获得银屑病治疗药物，申请人以小鼠银屑病模型为对象，对十余种临床药物的软膏 剂型的治疗作用进行了研究。相对于其他药物而言，我们发现沙利度胺、以及其衍生物来那 度胺和泊马度胺的软膏剂型对小鼠模型的皮肤损伤症状具有显著的治疗和/或预防效果。
[0010]进一步的，我们对沙利度胺、来那度胺和泊马度胺在银屑病患者中的治疗作用进行了研 究。研究结果显示沙利度胺、来那度胺、泊马度胺软膏能很好地治疗、缓解银屑病的皮肤症 状。
[0011]为了扩大沙利度胺、来那度胺、泊马度胺软膏的适应症种类，我们对由特应性皮炎、系 统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、天疱疮导致的皮肤和黏膜损伤进行了治疗性研 究，均发现了明显的治疗作用。
[0012]在这些工作的基础，本专利技术一方面提供了一种含有沙利度胺、或沙利度胺的一种或多种 衍生物的药物组合物，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体、辅料和/或基质。
[0013]沙利度胺的衍生物不仅包括目前已经成药的来那度胺和泊马度胺，还包括以沙利度胺、 来那度胺、泊马度胺为母核结构进行结构优化得到的衍生物。
[0014]在药物组合物的种类上至少包括：单独由沙利度胺作为药物分子的组合物，单独由来那 度胺作为药物分子的组合物，单独由泊马度胺作为药物分子的组合物，由沙利度胺和来那度 胺作为药物分子的组合物，由沙利度胺和泊马度胺作为药物分子的组合物，以及由来那度胺 和泊马度胺作为药物分子的组合物。
[0015]另一方面，本专利技术提供的药物组合物还可含有药学上可接受的载体、辅料和/或基质。包 括：药学上可接受的有机溶剂，如醇类、丙酮、乙腈、二恶烷等；药学上可接受的非离子表 面活性剂，如HLB9、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等；药学上可接受的阻凝剂，如羟丙基甲 基纤维素、D
‑
甘露糖醇等；药学上可接受的防沫剂，如simethicone硅类等；药学上可接受的 等渗压剂，如氯化钠等；药学上可接受的缓冲剂，如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等；药 学上可接受的防腐剂，如沽尔灭、苄乙按、三氯叔丁醇、对羟苯甲酸甲醋、对羟苯甲酸丙醋 等；药学上可接受的增稠剂，如糖类选自乳糖、甘露醇糖、麦芽糖等；药学上可接受的透明 质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；药学上可接受的粘多糖类，如硫酸软骨素等； 药学上可接受的基质，如液体石蜡、白蜂蜡、白蜡、白凡士林、液态聚乙二醇、甘油、丙二 醇等；以及药学上可接受的其他添加剂，如聚丙烯酸钠、羟基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸 醋等。
[0016]另一方面，本专利技术提供的药物组合物可采用软膏、凝胶、滴剂、吸入剂、洗液等剂型形 式。
[0017]另一方面，本专利技术还提供了一种来那度胺软膏的制备方法，包括：将来那度胺或其药学 上可接受的盐溶解于至少一种增溶和/或吸收促进剂中；将所得到的溶液加入到已加热熔解的 软膏基质成分中，在加热条件下进行搅拌，然后冷却得到软膏制剂。
[0018]在本专利技术提供的来那度胺软膏的制备方法中，其中得到的含有药物成分的溶液可以进一 步与一种或多种添加剂混合，添加剂中可以含有一定量的一种或多种增溶和/或吸收促进剂， 所述的增溶和/或吸收促进剂可与溶解药物成分所使用的增溶和/或吸收促进
剂相同或不同。
[0019]来那度胺药学上可接受的盐包括常用的在药学上可接受的无毒盐，如与无机或有机碱形 成的盐，有碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、铵盐或胺盐如三乙胺盐或N
‑ꢀ
苯甲基
‑
N
‑
甲胺盐。
[0020]本专利技术提供的包含来那度胺或其盐的软膏，所述的盐有一部分是以结晶的形式存在。
[0021]本专利技术所使用的增溶和/或吸收促进剂是指当用来那度胺或其药学上可接受的盐制备软膏 时，能有效溶解化合物、且对化合物的溶解度至少达到1％(w/w)或更高，而且还能促进化 合物经皮肤的吸收的试剂。也就是说，增溶和/或吸收促进剂能够增加化合物的溶解和吸收能 力。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.沙利度胺或其衍生物在制备治疗/预防皮肤、黏膜损伤药物中的应用。2.根据权利要求1，所述沙利度胺的衍生物包括：来那度胺，泊马度胺，对沙利度胺、来那度胺、泊马度胺进行结构优化得到的化合物。3.根据权利要求1，所述皮肤、黏膜损伤包括由银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、天疱疮等疾病导致的皮肤、黏膜损伤。4.一种用于治疗/预防皮肤、黏膜损伤的药物组合物，包括沙利度胺或其衍生物中的一种或多种物质、以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求4，所述药物组合物的剂型选自软膏、凝胶、滴剂、吸入剂、洗液。6.根据权利要求4和5，一种用于治疗/预防皮肤、黏膜损伤的来那度胺软膏含有来那度胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体；其中，来那度胺或其盐的含量为0.01％
‑
10％(w/w)，优选的，来那度胺或其盐的含量为0.01％
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4％(w/w)；更优选的，来那度胺或其盐的含量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏静，杜权，
申请(专利权)人：杜权，
类型：发明
国别省市：