一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法，包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料；促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合；促吸收剂在口服制剂中的重量比为1

【技术实现步骤摘要】
一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙片(abiraterone acetate tablet)，化学名：17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
β
‑
醇，是美国强生(Johnson&Johnson)制药公司研制的一种CYP17抑制剂，于2011年首先获得美国获食品药品监督管理署(FDA)批准上市，商品名为：Zytiga，与泼尼松(prednisone)联合用于治疗转移性去势的前列腺癌(mCRPC)。醋酸阿比特龙随后在包括中国(商品名为：泽珂)、欧盟、日本等全球多国市场上市。
[0003]醋酸阿比特龙是活性物质阿比特龙的前体药物，可以防止酯酶对阿比特龙的水解。醋酸阿比特龙进入体内后迅速降解为阿比特龙，阿比特龙是一种17α
‑
羟化酶/C17,20
‑
裂解酶(CYP 17)的选择性不可逆抑制剂。CYP17酶可在睾丸和肾上腺组织中表达，是生物合成雄激素所必须的，并通过17α
‑
羟化作用和C17,20键的裂解分别催化孕烯醇酮和孕酮向睾酮前体、脱氢表雄酮(DHEA)和雄甾烯二酮的转化。阿比特龙可以抑制CYP17的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。前列腺癌是一种雄激素依赖疾病，在控制前列腺癌的发展中睾酮的抑制是一个关键的药理工具。因此，醋酸阿比特龙被批准联合泼尼松用于治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。阿比特龙(I)和醋酸阿比特龙(II)化学结构如下:
[0004][0005]醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末。其分子式为C
26
H
33
NO2，其分子量为391.55。醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物，其辛醇
‑
水分配系数为5.12(LogP)，几乎不溶于水。芳族氮的pKa为5.19。
[0006]由于醋酸阿比特龙水溶性低、渗透性差，被归类为生物药剂分类系统(BCS)的4类药物，并且该药的生物利用度低(10％)。根据醋酸阿比特龙片(泽珂)的说明书：每片含250mg醋酸阿比特龙，推荐剂量每天口服给予1000mg(250mg*4片)与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。另外，醋酸阿比特龙具有明显食物效应：泽珂的处方信息说明，必须在空胃时给药，并且在服药之前至少2小时内和服药后至少1小时内不应摄入食物服。同时，对于肝损伤的患者需要调整剂量，甚至减量至每日250mg。
[0007]上述这些信息都表明该药品存在一定的安全风险：肝脏毒性、食物效应、日服用剂
量偏大(1000mg)等。因此，需要一种新的制剂技术来解决和改善目前醋酸阿比特龙片剂存在的问题，增进药物吸收，降低药物剂量，即一种新的、低规格、高安全性的醋酸阿比特龙制剂。
[0008]专利CN106687112A公开了一种改良型醋酸阿比特龙制剂，通过控制原料药醋酸阿比特龙的粒径，制得一种醋酸阿比特龙的单位剂型，其中500mg剂量的单位剂型与1000mg剂量Zytiga在空腹状态的健康男性受试者中生物等效,即生物利用度提高了1倍。虽然该制剂剂量缩减500mg，但并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，口服生物利用度仍然很低。
[0009]专利CN105596303A公开了一种醋酸阿比特龙稳定片剂的制备方法，通过药用辅料的选择，控制片剂的孔隙率小于15％和控制压片硬度在15kg以上，从而达到控制片剂稳定，减少氧化杂质产生。但是该专利仅仅从制剂工艺方面解决存储问题，未能实质性解决阿比特龙生物利用度低，以及食物影响的问题。
[0010]专利CN110538150A公开了一种含有醋酸阿比特龙的胶囊剂型。该专利技术所提供的药物组合物口服后遇胃肠道在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳。所形成的纳米乳粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。据该专利报道：与原研药Zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；口服生物利用度提升数倍至十倍。但该专利中所用到助乳化剂乙醇、丙二醇等在储存过程中可以从内容物中发挥，致使内容物中乙醇或丙二醇含量会严重降低，可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出。
[0011]专利CN113616614A公开了一种制备醋酸阿比特龙软胶囊的制备方法。该软胶囊是由内容物和胶囊壳组成，所述内容物包含醋酸阿比特龙、辛酸癸酸单双甘油酯、吐温80、司盘80和丁基羟基茴香醚；所述胶囊壳由软胶囊材质组成，其组成包括：明胶、水、甘油、山梨醇山梨坦溶液，各组分比例为1:0.74:0.35:0.35。该专利技术所提供的醋酸阿比特龙软胶囊在犬空腹口服后，与原研药Zytiga(规格250mg)相比，在消化道上无需经过原研药Zytiga的溶出步骤，口服生物利用度提高至12.5倍，个体间变异性低。餐后口服醋酸阿比特龙软胶囊与原研药Zytiga相比，虽然消除了原研药Zytiga餐后给药出现的阿比特龙暴露量明显升高的现象，但相对生物利用度仅为79.19％。
[0012]综上所述可见，醋酸阿比特龙存在溶解性差、渗透压低的特性，虽然通过将醋酸阿比特龙溶解于溶剂中制备成液体胶囊，从理论上可以提高醋酸阿比特龙的口服生物利用度，消除食物影响，但其液体胶囊中的溶剂，如丙二醇或乙醇易挥发，可能会造成在长期储存过程中阿比特龙会析出；太多的表面活性剂，如吐温80和司盘80等会增加肝脏负荷，引起部分人群的过敏。

技术实现思路

[0013]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂。
[0014]本专利技术的目的之二在于提供一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂的制备方法。
[0015]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
[0016]一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促
吸收剂和其它辅料；所述促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合；所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为1
‑
10％；在所述口服制剂中，醋酸阿比特龙的含量为30～250mg/单位口服制剂。
[0017]进一步地，所述促吸收剂为熊去氧胆酸，所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为2
‑
5％。
[0018]进一步地，所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂，所述醋酸阿比特龙与所述助悬剂的重量比为1:0.1～1:4，优选为1:0.2～1:0.6；所述醋酸阿比特龙与表面活性剂的重量比为1:0.01～1:0.1，优选为1:0.02～1:0.05；所述醋酸阿比特龙与稳定剂的重量比为1:0.01～1:0.1，优选为1:0.02～1:0.05。
[0019本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，包括醋酸阿比特龙纳米晶组合物、促吸收剂和其它辅料；所述促吸收剂包括熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸中的一种或任意组合；所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为1
‑
10％；在所述口服制剂中，醋酸阿比特龙的含量为30～250mg/单位口服制剂。2.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述促吸收剂为熊去氧胆酸，所述促吸收剂在所述口服制剂中的重量比为2
‑
5％。3.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物包括醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂，所述醋酸阿比特龙与所述助悬剂的重量比为1:0.1～1:4，优选为1:0.2～1:0.6；所述醋酸阿比特龙与表面活性剂的重量比为1:0.01～1:0.1，优选为1:0.02～1:0.05；所述醋酸阿比特龙与稳定剂的重量比为1:0.01～1:0.1，优选为1:0.02～1:0.05。4.如权利要求3所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述助悬剂包括辛酸癸酸单双甘油酯、聚二醇甘油酯、羟丙纤维素、泊洛沙姆、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚(2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物、聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物、d
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和共聚维酮VA64中的一种或任意组合；所述助悬剂优选为共聚维酮VA64；所述表面活性剂包括聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80、司盘80、多库酯钠和聚乙氧基化氢化蓖麻油中的一种或任意组合；所述表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠；所述稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、维生素C、没食子酸酯、α
‑
生育酚、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6
‑
二叔丁基羟基甲苯和特丁基对苯二酚中的一种或任意组合；所述稳定剂优选为丁基羟基茴香醚。5.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的制备过程包括：由醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂和稳定剂通过湿法研磨法制备纳米混悬液，然后进行干燥除水，得到所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物。6.如权利要求5所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述醋酸阿比特龙纳米晶组合物的粒径D90小于600nm，优选为200～500nm；在所述纳米混悬液中，醋酸阿比特龙的粒径D90不大于300nm，D50不大于150nm。7.如权利要求1所述的改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂，其特征在于，所述辅料包括填充剂、增溶剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或任意组合；当所述辅...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆伟，皮红军，朱俊杰，訚敏，江彩华，杨江陵，
申请(专利权)人：广东西捷药业有限公司，
类型：发明
国别省市：