一种伐地那非类似物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，同时结构确定，化学纯度高，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测和掺杂实验中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。另外，该伐地那非类似物的结构与盐酸伐地那非类似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED),治疗肺动脉高压和心衰等疾病。本发明专利技术还公开了一种伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，产品纯度高，产品收率可观。产品收率可观。

【技术实现步骤摘要】
一种伐地那非类似物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]盐酸伐地那非，英文名为Vardenafil Hydrochloride，商品名为Levitra，中文名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)，是目前主流的治疗ED药物之一。盐酸伐地那非由拜耳(Bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2
‑
[2
‑
乙氧基
‑5‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基)苯基]‑5‑
甲基
‑7‑
丙基
‑
3H
‑
咪唑并[5,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
酮,盐酸盐三水合物，结构式如下所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
[0003][0004]专利CN1227253C公开了盐酸伐地那非的合成路线，该路线中采用伐地那非酸经氯磺化反应生成磺酰氯，不经纯化，直接和N
‑
乙基哌嗪缩合生成盐酸伐地那非粗品，经成盐精制结晶得盐酸伐地那非。
[0005]专利CN201810868946.8公布了4个盐酸伐地那非有关物质，分别为有关物质A、有关物质B、有关物质C和有关物质D，并且公布了上述4个有关物质的合成路线。上述4种有关物质的发现对于建立盐酸伐地那非的质量标准，有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药及制剂药品的质量具有重要的意义。
[0006]此外，根据目前已经公开的专利和药典的报道，已有的伐地那非有关物质共有9个，分别如下表所示：
[0007][0008]但专利技术人在研究盐酸伐地那非的制备工艺时发现，反应产物中除了包含盐酸伐地那非和以上9个杂质外，同时还含有一个有机杂质。该有机杂质的发现具有重大意义，但目前并没有任何相关报道。

技术实现思路

[0009]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于一种伐地那非类似物，能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。
[0010]本专利技术的目的之二在于提供一种伐地那非类似物的合成方法，线路简单。
[0011]本专利技术的目的之三在于将所述伐地那非类似物应用在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物上。
[0012]本专利技术的目的之四在于提供一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。
[0013]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
[0014]一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0015][0016]式Ⅰ中，R1为羟基、
[0017]R2为甲氧基或乙氧基。
[0018]进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
[0019][0020]进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：
[0021][0022]本专利技术的目的之二采用如下技术方案实现：
[0023]一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对烷氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)处理得4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐，4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，磺酰氯中间体8A与N
‑
乙基哌嗪或N
‑
甲基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物；所述化合物5的结构式如式VIII所示：
[0024][0025]进一步地，所述中间体6A的结构式如式IX所示，所述中间体7A的结构式如式
Ⅹ
所示，所述中间体8A的结构式如式
Ⅺ
所示：
[0026][0027]进一步地，4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，还生成副产物6(式
Ⅻ
)；中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，还生成副产物磺酸8B(式IV)；所述副产物6(式
Ⅻ
)和所述副产物磺酸8B(式IV)的结构式分别如下所示：
[0028][0029]本专利技术的目的之三采用如下技术方案实现：
[0030]本专利技术目的之一所述的伐地那非类似物作为杂质对照品在伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测、掺杂实验、伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中的应用。
[0031]本专利技术目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在制备治疗男性阴茎勃起功能障碍药物、制备治疗肺动脉高压药物、制备治疗心衰药物中的应用。
[0032]本专利技术的目的之四采用如下技术方案实现：
[0033]一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为本专利技术目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
[0034]一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为本专利技术目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
[0035]一种治疗心衰的药物，其活性成分为本专利技术目的之一所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐。
[0036]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0037](1)本专利技术所提供的伐地那非类似物，是一仲全新的盐酸伐地那非类似物，其具有全新的化合物结构，且具有结构确定和化学纯度高的特点，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测和掺杂实验中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。
[0038](2)本专利技术所提供的伐地那非类似物经过专利技术人制备分离后进行结构确证，由于其结构与盐酸伐地那非类似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
[0039](3)本专利技术所提供的伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，产品纯度高，产品收率可观。
具体实施方式
[0040]下面，结合具体实施方式，对本专利技术做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过商业渠道购买获得。
[0041]一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0042][0043]式Ⅰ中，R1为羟基、
[0044]R2为甲氧基或乙氧基。
[0045]作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：
[0046][0047]作为进一步的实施方式，伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示，式Ⅱ所示化合物的名称为4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伐地那非类似物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1为羟基、R2为甲氧基或乙氧基。2.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式VII中任一式所示：3.如权利要求2所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ所示：4.权利要求1
‑
3任一项所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以对羟基苯甲腈为原料，经过烷基化反应生成对烷氧基苯甲腈，经双(三甲基硅基)胺基锂处理得4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐，4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6A，中间体6A经三氯氧磷关环生产中间体7A，中间体7A经氯磺酸反应生成磺酰氯中间体8A，
磺酰氯中间体8A与N
‑
乙基哌嗪或N
‑
甲基哌嗪反应生成目标产物伐地那非类似物；所述化合物5的结构式如式VIII所示：5.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于：所述中间体6A的结构式如式IX所示，所述中间体7A的结构式如式
Ⅹ
所示，所述中间体8A的结构式如式
Ⅺ
所示：6.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，4
‑
烷氧基苯甲脒盐酸盐与化合物5关环反应生成中间体6...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆伟，皮红军，
申请(专利权)人：广东西捷药业有限公司，
类型：发明
国别省市：