一种伐地那非类似物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体公开了一种伐地那非类似物，其具有结构确定，化学纯度高的特点，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质检测、掺杂实验中，也可用于伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中，是控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。并且，本发明专利技术公开的伐地那非类似物具有与盐酸伐地那非类似结构，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功能障碍(ED)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。高压和心衰等疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种伐地那非类似物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方 法和应用。

技术介绍

[0002]盐酸伐地那非，英文名为Vardenafil Hydrochloride，商品名为Levitra，中文 名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎 勃起功能障碍(ED)，是目前主流的治疗ED药物之一。盐酸伐地那非由拜耳 (Bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗 斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2
‑
[2
‑
乙氧 基
‑5‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基)苯基]‑5‑
甲基
‑7‑
丙基
‑
3H
‑
咪唑并[5,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑ꢀ
酮,盐酸盐三水合物，结构式如式III所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为 5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
[0003][0004]专利CN201810868946.8公布了4个盐酸伐地那非有关物质，分别为有关物质 A、有关物质B、有关物质C和有关物质D，并且公布了上述4个有关物质的合成 路线。上述4种有关物质的发现对于建立盐酸伐地那非的质量标准，有效控制盐 酸伐地那非中间体、原料药及制剂药品的质量具有重要的意义。
>[0005]另一方面，根据目前已经公开的专利和药典的报道，已有的伐地那非有关 物质共有9个，分别如下表所示：
[0006][0007]但专利技术人在研究盐酸伐地那非的制备工艺时发现，反应产物中除了包含盐 酸伐地那非和以上9个杂质外，同时还含有一个有机杂质。该有机杂质的发现 具有重大意义，但目前并没有任何相关报道。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种伐地那非类似 物，能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。
[0009]本专利技术的目的之二在于提供一种伐地那非类似物的合成方法，线路简单， 反应条件温和。
[0010]本专利技术的目的之三在于将所述伐地那非类似物应用在治疗男性阴茎勃起功 能障碍的药物上。
[0011]本专利技术的目的之四在于提供一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。
[0012]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
[0013]一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0014][0015]式Ⅰ中，R1为羟基、乙氧基、
[0016]R2为羟基或乙氧基；
[0017]R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6 的支链烯烃；
[0018]R4为C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的 支链烯烃。
[0019]进一步地，式Ⅰ中，R1为
[0020]R2为羟基或乙氧基；
[0021]R3为氢；
[0022]R4为甲基或乙基。
[0023]进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式IX所示：
[0024][0025]本专利技术的目的之二采用如下技术方案实现：
[0026]一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：将伐地那非和/或伐地那 非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯和催化剂，在氮气保护下反应，即得。
[0027]进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和N
‑
氯 代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；所述催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑ꢀ
二甲基乙酰胺和N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合。
[0028]进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜，氯化亚砜的用量为伐地那非或伐地那 非同系物的5～15倍体积；所述催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，催化剂用量为伐地 那非用量的0.1～3.0倍当量。
[0029]进一步地，还包括蒸发步骤，在氮气保护作用下反应后，加入惰性溶剂稀 释，然后旋干，得到黏状物。
[0030]进一步地，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、 二苯醚、甲苯、氯苯、二甲苯、丙酮和甲基乙基酮中的一种或任意组合。
[0031]进一步地，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤；或者，得到所述黏状物 后，还包
括纯化步骤和重结晶步骤；又或者，得到所述黏状物后，还包括纯化 步骤、重结晶步骤和干燥步骤。
[0032]本专利技术的目的之三采用如下技术方案实现：
[0033]所述的伐地那非类似物作为杂质对照品在伐地那非的分析方法开发与验 证、有关物质检测、掺杂实验、伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中的 应用。
[0034]所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在治疗男性阴茎勃 起功能障碍药物、治疗肺动脉高压药物、治疗心衰药物中的应用。
[0035]本专利技术的目的之四采用如下技术方案实现：
[0036]一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为所述的伐地那非类 似物、其前药或其药学上可接受的盐。
[0037]一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前 药或其药学上可接受的盐。
[0038]一种治疗心衰的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前药或其 药学上可接受的盐。
[0039]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0040](1)本专利技术所提供的伐地那非类似物，是一种全新的盐酸伐地那非类似物， 能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。该伐地那 非类似物经过专利技术人制备分离后进行结构确证，由于其结构与盐酸伐地那非类 似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃 起功能障碍(ED)。
[0041](2)本专利技术所提供的伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，反应条 件温和。
具体实施方式
[0042]下面，结合具体实施方式，对本专利技术做进一步描述，需要说明的是，在不 相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形 成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以 通过购买方式获得。
[0043]一种伐地那非类似物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0044][0045]式Ⅰ中，R1为羟基、乙氧基、
[0046]R2为羟基或乙氧基；
[0047]R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6 的支链烯烃；
[0048]R4为C1～C6的直链烷烃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伐地那非类似物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1羟基、乙氧基、R2为羟基或乙氧基；R3为氢、C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃；R4为C1～C6的直链烷烃、C1～C6的支链烷烃、C1～C6的直链烯烃或C1～C6的支链烯烃。2.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，式Ⅰ中，R1为R2为羟基或乙氧基；R3为氢；R4为甲基或乙基。3.如权利要求1所述的伐地那非类似物，其特征在于，所述伐地那非类似物的结构式如式Ⅱ～式IX所示：
4.权利要求1
‑
3任一项所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将伐地那非和/或伐地那非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯和催化剂，在氮气保护下反应，即得。5.如权利要求4所述的伐地那非类似物的合成方法，其特征在于，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和N
‑
氯代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；所述催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆伟，皮红军，
申请(专利权)人：广东西捷药业有限公司，
类型：发明
国别省市：