NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔尼菲篮状菌感染的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，尤其涉及一种NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔尼菲篮状菌感染的药物中的应用；马尔尼菲篮状菌(TM)感染诱导THP

【技术实现步骤摘要】
NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔尼菲篮状菌感染的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物
，具体涉及一种NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔 尼菲篮状菌感染的药物中的应用。

技术介绍

[0002]马尔尼菲篮状菌(Talaromycesmarneffei，TM)感染是我国华南地区AIDS人群死亡的 重要原因之一。TM感染是一种区域高发性疾病，主要流行于中国南部和东盟各国的AIDS 人群。广西艾滋病患者合并TM感染的死亡风险居所有机会性感染之首(AHR＝4.51)，而 我国56.6％的TM病报告病例出现在广西。因此，TM感染是造成中国南部和东南亚沿线 国家艾滋病病人死亡的重要原因，已经成为当地一个严重的公共卫生问题，TM也被WHO 拟列入“重点真菌病原体清单”。
[0003]TM病高致死率的原因一方面在于早期诊断困难，而另一方面是由于临床抗真菌治疗 的效果并不理想。TM病病人若不进行治疗，病死率高达80％
‑
100％，而及时进行抗真菌 治疗，病死率亦可高达30％。因此，优化治疗方案以降低病死率是当前亟待解决的临床问 题。有趣的是，既往研究发现斑马鱼胚胎的巨噬细胞能够保护TM免受中性粒细胞的杀伤。 由此可见，TM在人体内可能存在一套基于巨噬细胞的免疫逃逸策略。TM作为一种嗜巨 噬细胞性真菌，在入侵机体后绝大多数被巨噬细胞吞噬。巨噬细胞作为机体抵抗病原体入 侵的第一道防线，反而为TM提供躲避免疫杀伤的生态位，这类现象被《Immuntiy》杂志 称为“巨噬细胞悖论”。实际上，不少病原体，如肺结核分支杆菌、白色念珠菌等，均存 在该现象。因此，弄清TM逃逸巨噬细胞杀伤的分子机制，找出针对性的治疗靶点和干预 措施，破解“巨噬细胞悖论”是当前的科学前沿问题，对治疗TM病病人、降低病死率具 有重要意义。
[0004]可变剪切(Alternativesplicing，AS)是一种普遍存在的基因表达调控机制，它允许单 个基因产生多种独特的mRNA。既往研究发现大约90％
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95％的基因都会经历一定程度的 AS，而大约37％的基因能产生多种异型蛋白，而这些蛋白可能发挥着截然不同的生物学功 能，这说明AS在蛋白质组的复杂性和功能多样性中发挥了重大作用。因此，探索AS的 功能对于理解生命机制是至关重要的，然而目前仅多见于肿瘤研究中，真菌领域特别是TM 感染方面鲜有研究。
[0005]NCOR2作为一种关键的Bcl6共抑制因子，主要在NF
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κB调节的炎症和组织重塑上 发挥作用。NCOR2发生AS事件可导致24种不同的转录本变异体及其编码可变剪切体， 其中功能较为明确的剪切体为分子量为274Kda的NCOR2或SMRT蛋白(下称为SMRT)。 SMRT可通过招募TBL1、TBLR1和HDAC3形成核共抑制复合物，抑制转录因子(AP
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1 等)的激活，从而抑制机体炎症因子的转录水平，起到抗炎作用。当机体受到外界刺激， 如损伤、病原体入侵等，SMRT
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TBL1
‑
TBLR1
‑
HDAC3复合体会被泛素化降解，从而解除 其对于炎症因子的转录抑制，机体产生大量炎症因子用于免疫反应。NCOR2
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013是NCOR2 一个可变剪切体，分子量小，由156个氨基酸构成，仅为SMRT蛋白的十六分之一。
[0006]随虽然现有技术中已经有对马尔尼菲篮状菌感染病有研究，如专利CN113140325A提 供了一种HIV患者马尔尼菲篮状菌病发病概率预测模型的建立方法，该预测模型是基于随 机森林算法的模型进行的，包括建立在HIV患者中预测马尔尼菲篮状菌病发病概率的随机 森林模型；测试并评估模型，剔除影响较小的自变量，得到优化的预测模型，为HIV患者 的马尔尼菲篮状菌病发病率预测提供了一种有效的方法。以及专利CN112255354B提供了 马尔尼菲篮状菌病诊断特征物及其筛选方法和应用，属于生物科学
；所述马尔尼 菲篮状菌病诊断特征物包括甲醛、乙醛、2.5
‑
二甲基苯甲醛和环己酮中的一种或几种。通 过对待检测患者的呼出气体中的马尔尼菲篮状菌病诊断特征物进行检测，能够准确诊断患 者患马尔尼菲篮状菌的情况，实现马尔尼菲篮状菌病的早期诊断等。纵观现研究中，都仅 是停留在对于TM感染病的防治，而对于利用TM感染可以诱导THP
‑
1巨噬细胞NCOR2 产生新的可变剪切体进行研究在马尔尼菲篮状菌感染中的应用是几乎没有的。
[0007]有鉴于此，本申请将在NCOR2中产生的一种新的可变剪切体，分析该新可变剪切体 的亚细胞定位和生物学功能，并分析其在马尔尼菲篮状菌感染中的应用，为TM诊断治疗 提供新思路。

技术实现思路

[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种NCOR2可变剪切体，马尔尼菲篮状菌(TM)感染诱导THP
‑
1巨噬细胞NCOR2 产生可变剪切体NCOR2
‑
013，所述NCOR2
‑
013剪切体由四个外显子构成，分别为 ENSE00001612626、ENSE0000997027、ENSE0000997044、ENSE00001703068(均为5
’ꢀ
端到3
’
端)，其序列依次如SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4 所示；其中蛋白序列如SEQ ID No.5所示。
[0010]优选的，所述可变剪切体NCOR2
‑
013通过与TBL1XR1/TBLR1
‑
HDAC3
‑
JunB结合形 成复合体。
[0011]优选的，可变剪切体NCOR2
‑
013作为药物靶点或者基因治疗中的靶基因用于筛选或 者制备TM感染及其他感染性疾病中的至少一种疫苗/药物/免疫佐剂。
[0012]优选的，所述疫苗/药物/免疫佐剂包括NCOR2
‑
013的抑制剂。
[0013]优选的，所述的NCOR2
‑
013抑制剂包括NCOR2
‑
013基因的siRNA、NCOR2
‑
013基 因的RNA干扰载体、NCOR2
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013基因的敲除载体、NCOR2
‑
013蛋白抗体及其他能够抑制 NCOR2
‑
013表达的抑制剂中的一种。
[0014]优选的，可变剪切体NCOR2
‑
013用于构建NCOR2
‑
013基因表达的体外细胞模型或者 动物模型。
[0015]产生的的技术效果：
[0016]1、本专利技术所述这一新的剪切体，通过TM感染可以诱导THP
‑
1巨噬细胞NCOR2产 生新的可变剪切体NCOR2
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NCOR2可变剪切体，其特征在于，马尔尼菲篮状菌(TM)感染诱导THP
‑
1巨噬细胞NCOR2产生可变剪切体NCOR2
‑
013，所述NCOR2
‑
013剪切体由四个外显子构成，分别为ENSE00001612626、ENSE0000997027、ENSE0000997044、ENSE00001703068，其序列依次如SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4所示；其中蛋白序列如SEQ ID No.5所示。2.根据权利要求1所述的NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔尼菲篮状菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述可变剪切体NCOR2
‑
013通过与TBL1XR1/TBLR1
‑
HDAC3
‑
JunB结合形成复合体。3.根据权利要求1所述的NCOR2可变剪切体在制备预防或治疗马尔尼菲篮状菌感染的药物中的应用，其特征在于，可变剪切体NCOR2
‑
013作为药物靶点或者基因治疗中的靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁浩，韦吴迪，蒋俊俊，王刚，黄颉刚，张洪，安三奇，梁冰玉，陈荣凤，包秀丽，罗强，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：