一种烷基取代的α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术属于医药、有机化工的技术领域，公开了一种烷基取代的α

【技术实现步骤摘要】
一种烷基取代的
α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物及其合成方法


[0001]本专利技术涉及医药、有机化工合成
，具体涉及到一种烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物及其合成方法。

技术介绍

[0002]α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯是天然产物的重要组成部分，其具有显著的生物活性，如消炎、抑菌、抗病毒、抑制肿瘤细胞生长等(J.Med.Chem.,2004,47,6042；J.Nat.Prod.,2008,71,852；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,4393；Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,3882；Chem.Sci.,2021,12,4850)。相关研究表明，高度官能团化的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物具有更为显著的生物和药理活性。如穿心莲内酯和一些倍半萜内酯，广泛用于抗炎药物，具有解热、细胞毒性、抗肿瘤和杀菌的特性(J.Nat.Prod.,2008,71,852)；天然产物Amobrosin具有显著的抑制肿瘤细胞生长的作用(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,3074)；Helenalin作为重要的靶向药物，从而抑制病毒DNA的结合(ACS Chem.Biol.,2017,12,102)。因此，发展新颖的合成方法和策略，高效、高选择性构筑结构多样、性能优异的多官能团化α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯仍然是药物化学和有机化学研究的热点。
[0003]近年来，利用过渡金属催化烯烃、炔烃的环化反应是构建官能团化γ
‑
丁内酯衍生物的主要合成手段。例如，江焕峰课题组报道了铜催化烯烃与酸酐发生[3+2]环加成反应构建系列结构多样的γ
‑
丁内酯(J.Am.Chem.Soc.,2010,132,17652)。但是，该反应底物普适性较差，仅适用于乙酸酐。随后，江焕峰课题组又报道了钯催化的烯烃与炔酸衍生物的[3+2]环化碳酯化反应，合成系列多取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯类化合物。并且，通过对底物性质的改变和对温度的调控实现了区域选择性地合成(Z)或者(E)
‑
α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯(Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,5696)。但是，该反应使用的烯烃为苯乙烯和活化的烯烃如烯酸酯、烯酰胺等。在此基础上，江焕峰课题组又实现了该类化合物的非对应选择性合成(Chem.Eur.J.,2015,21,6708)。此外，日本的Sasai教授也发展了复杂钯络合物催化的分子内烯炔烃的环化反应合成γ
‑
丁内酯化合物(Adv.Synth.Catal.2011,353,1067)，但是该反应需要使用复杂的催化剂和12当量的氯化锂作为添加剂。
[0004]上述的合成方法虽然能够有效地构建结构多样的γ
‑
丁内酯，但也存在一定的局限性，如使用活化的烯烃(苯乙烯类化合物、烯酸酯、烯酰胺、烯酮等)和大量的添加剂如12当量的氯化锂等。到目前为止尚未有利用非活化烯烃与炔酸的反应合成烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯化合物的报道。因此，以炔酸衍生物以及一系列非活化烯烃为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的γ
‑
丁内酯衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供一种合成烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物的方法。本专利技术以苯丙炔酸或苯丙炔酸衍生物为芳基源底物，将
苯丙炔酸或苯丙炔酸衍生物与长链未活化烯烃进行反应，获得结构多样化的烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯化合物。该方法原料易得、操作简单、官能团容忍性强，为具有潜在生物和药理活性的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物的构建提供新的合成策略。
[0006]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0007]一种合成烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物的方法，包括以下步骤：
[0008]在空气条件下，在溶剂中将未活化烯烃与苯丙炔酸或苯丙炔酸衍生物在铜盐、钯催化剂、氯盐的作用下进行反应，后续处理，获得烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物。
[0009]进一步地，所述苯丙炔酸衍生物的结构式为：
[0010][0011]其中，R1表示甲基、2,4,6
‑
三甲基、乙基、二甲基、叔丁基、氟原子、溴原子、氯原子、硫甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基、酯基。
[0012]进一步地，所述烯烃的结构式如下：
[0013][0014]其中，R2表示取代或未取代的芳基烯烃或环烯基烯烃。
[0015]进一步地，所述铜盐为氯化亚铜、氯化铜、二水合氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化亚铜、碘化铜。
[0016]进一步地，所述氯盐为：氯化铜、氯化锂、氯化镁、氯化钾、氯化钠、氯化铵以及1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑氯盐，1
‑
羟乙基
‑3‑
甲基咪唑氯盐，1
‑
甲基
‑3‑
辛基咪唑氯盐，1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑氯盐等离子液体。
[0017]进一步地，所述钯催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯二乙腈钯、氯化钯、二氯二苯腈钯、烯丙基氯化钯二聚体或氮杂环卡宾氯化钯。
[0018]进一步地，所述搅拌反应的温度为20～70℃，优选为20～40℃；搅拌反应的时间为12～20h。
[0019]进一步地，所述反应在空气中进行。
[0020]进一步地，所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为有机溶剂。
[0021]进一步优选地，所述有机溶剂为乙二醇、丙酮、乙腈、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,4
‑
二氧六环。
[0022]进一步优选地，所述离子液体为咪唑型离子液体，优选为1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑型离子液体；包括1
‑
丙胺基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成烷基取代的α
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亚甲基
‑
γ
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丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在空气条件下，在溶剂中将未活化烯烃与苯丙炔酸或苯丙炔酸衍生物在铜盐、钯催化剂、氯盐的作用下进行搅拌反应，将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析分离提纯，获得所述烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物。2.根据权利要求1所述的合成烷基取代的α
‑
亚甲基
‑
γ
‑
丁内酯衍生物的方法，其特征在于，所述苯丙炔酸衍生物的结构式如下：其中，R1表示甲基、2,4,6
‑
三甲基、乙基、二甲基、叔丁基、氟原子、溴原子、氯原子、硫甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基、酯基。3.根据权利要求1所述的合成烷基取代的α
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亚甲基
‑
γ
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丁内酯衍生物的方法，其特征在于，所述烯烃的结构式如下：其中，R2表示取代或未取代的芳基烯烃或环烯基烯烃。4.根据权利要求1所述的合成烷基取代的α
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亚甲基
‑
γ
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丁内酯衍生物的方法，其特征在于，所述铜盐为氯化亚铜、氯化铜、二水合氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化亚铜、碘化铜。5.根据权利要求1所述的合成烷基取代的α
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亚甲基
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γ
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丁内酯衍生物的方法，其特征在于，所述钯催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯二乙腈钯、氯化钯、二氯二苯腈钯、烯丙基氯化钯二聚体或氮杂环卡宾氯化钯。6.根据权利要求1所述的合成烷基取代的α
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亚甲基
‑
γ
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丁内酯衍生物的方法，其特征在于，所述氯盐为氯化铜、氯化锂、氯化镁、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建晓，何丹，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：