全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用。利妥昔单抗的用量为100mg每周；全反式维A酸的用量为20mg每平方米体表面积每天。多中心随机对照试验表明ATRA联合LD

【技术实现步骤摘要】
全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用。

技术介绍

[0002]免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，主要特点为血小板破坏增加及血小板产生不足。糖皮质激素与静脉输注丙种球蛋白为一线治疗，然而，大约1/3的ITP患者对一线治疗无反应，此外，大部分有反应的患者在后期减药或停药的过程中复发而需要进一步的二线治疗。然而，对于最佳二线治疗方案目前尚无定论。
[0003]利妥昔单抗(即美罗华，RTX)是一种嵌合抗CD20的单克隆抗体，主要通过快速消灭CD20阳性的B淋巴细胞及调节T细胞而发挥治疗作用，目前已被广泛应用于ITP的治疗。对于美罗华的具体应用剂量至今尚无金标准方案。现今已被提出的应用方案包括标准剂量方案(SD
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RTX，即375mg每平方米体表面积每周，连续应用4周)及低剂量方案(LD
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RTX，即固定剂量100mg每周，连续应用4周)。既往聚焦于SD
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RTX的研究表明ITP患者应用SD
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RTX可实现一个较好的总反应率(OR)及持续反应率(SR)。然而，SD
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RTX可引起多达20％以上的患者发生输注相关反应，此外，SD
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RTX也可能引起长期并发症(如感染)的发生率增加。SD
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RTX对患者来说还意味着更重的经济负担。一项包含9个关于LD
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RTX对ITP疗效研究的荟萃分析表明LD
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RTX的应用可以实现与SD
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RTX相当的OR，同时也可减少输注相关反应及长期并发症的发生率——这表明LD
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RTX具有良好的安全性及耐受性。一些聚焦于ITP以外疾病的研究也提示，应用美罗华后发生感染或严重感染的风险与美罗华的应用剂量有关。LD
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RTX较SD
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RTX而言通常也意味着更低的花费。这些优点表明LD
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RTX可能是ITP患者的一种极其有希望的治疗方法。然而，LD
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RTX较SD
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RTX而言可能存在一些不足的方面：既往研究表明ITP患者应用LD
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RTX后实现反应的中位时间(TTR)为30天，显著长于应用SD
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RTX的中位TTR(为10.5天)；ITP患者应用LD
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RTX的SR也较应用SD
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RTX更低。
[0004]全反式维A酸(ATRA)，为维生素A的一种关键代谢产物，参与细胞的增殖分化过程。我们前期的研究证实了ATRA用于ITP模型治疗的疗效，这是通过其诱导巨核细胞分化、成熟及其免疫调节作用而实现的。我们既往也开展了一项多中心随机对照临床试验探究ATRA联合达那唑对于激素耐药或复发ITP患者的疗效，结果表明ATRA联合达那唑可在激素耐药或复发ITP患者中实现82％的总反应率及62％的12个月持续反应率。Dai等人的一项研究也评估了ATRA在慢性ITP患者中的免疫调节治疗疗效，报道的总反应率达54.3％。
[0005]然而目前没有将全反式维A酸联合LD
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RTX用于治疗激素耐药或复发ITP的先例。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种药物组合物。
[0007]本专利技术所提供的药物组合物，包括全反式维A酸和利妥昔单抗(美罗华，RTX)，其
中，利妥昔单抗为低剂量利妥昔单抗。
[0008]本专利技术还提供一种单位剂量药品。
[0009]所述单位剂量药品包含若干剂以20mg为单位剂量的全反式维A酸和若干剂以100mg为单位剂量的利妥昔单抗，所述全反式维A酸单位剂量和利妥昔单抗单位剂量各自为独立包装。
[0010]所述全反式维A酸的单位剂量数与利妥昔单抗单位剂量数的比为20
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24:1，按体重60kg的体表面积计算。
[0011]进一步地，所述单位剂量药品包含20
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24个全反式维A酸单位剂量和1个利妥昔单位剂量。
[0012]上述全反式维A酸和低剂量利妥昔单抗组成的药物组合物或所述单位剂量药品在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。
[0013]所述应用中，利妥昔单抗的用量为100mg每周；全反式维A酸的用量为20mg每平方米体表面积每天。
[0014]更具体地，利妥昔单抗持续用药6周，全反式维A酸持续用药12周。
[0015]多中心随机对照试验表明ATRA联合LD
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RTX对比LD
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RTX单药应用治疗激素耐药或复发ITP患者具有更好的疗效及安全性。这可能是因为：RTX和ATRA在ITP的治疗中发挥着不同的机制，联合应用RTX和ATRA可能基于ITP发病的“双打击”理论、通过同时靶向于血小板产生和血小板破坏两个环节而在ITP的治疗当中发挥协同作用，这可能能够克服LD
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RTX应用时的两个缺点——较长的TTR及较低的SR。
附图说明
[0016]图1为受试人员试验实施方案。
[0017]图2为实验过程中受试人员筛选过程图。
[0018]图3为ATRA联合LD
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RTX治疗组受试者的中位血小板计数与LD
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RTX单药治疗组的中位血小板计数比较图。
[0019]图4为ATRA联合LD
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RTX治疗组患者的无复发生存率与LD
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RTX单药治疗组的无复发生存率比较图。
[0020]图5为ATRA联合LD
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RTX治疗组患者和LD
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RTX单药治疗组两组不良事件的发生率。
具体实施方式
[0021]下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。
[0022]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0023]本专利技术提供一种药物组合物，包括全反式维A酸和利妥昔单抗(美罗华，RTX)，其中，利妥昔单抗为低剂量利妥昔单抗。
[0024]本专利技术还提供一种单位剂量药品。
[0025]所述单位剂量药品包含若干剂以20mg为单位剂量的全反式维A酸和若干剂以100mg为单位剂量的利妥昔单抗，所述全反式维A酸单位剂量和利妥昔单抗单位剂量各自为独立包装。
[0026]上述全反式维A酸和低剂量利妥昔单抗组成的药物组合物或所述单位剂量药品在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。
[0027]所述应用中，利妥昔单抗的用量为100mg每周；全反式维A酸的用量为20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括全反式维A酸和利妥昔单抗，其中，利妥昔单抗为低剂量利妥昔单抗。2.一种单位剂量药品，包含若干剂以20mg为单位剂量的全反式维A酸和若干剂以100mg为单位剂量的利妥昔单抗，所述全反式维A酸单位剂量和利妥昔单抗单位剂量各自为独立包装。3.根据权利要求2所述的单位剂量药品，其特征在于：所述单位剂量药品中，全反式维A酸的单位剂量数与利妥昔单抗单位剂量数的比为20
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24:1。4.根据权利要求2或3所述的单位剂量药品，其特征在于：所述单位剂量药品包含20
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24个全反式维A...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓辉，吴冶君，黄晓军，付海霞，何云，朱晓璐，皇秋莎，
申请(专利权)人：北京大学人民医院，
类型：发明
国别省市：