抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用抗N3pGlu Aβ抗体短期诱导治疗特征在于脑中Aβ沉积的疾病，所述疾病包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，向患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。6个月或更少的时段。

【技术实现步骤摘要】
抗N3pGlu淀粉样蛋白
β
肽抗体及其用途
[0001]本专利技术涉及用抗N3pGlu Aβ抗体治疗疾病，其中所述疾病特征在于患者中淀粉样蛋白β (Aβ)的沉积。更具体地，本专利技术涉及用N3pGlu Aβ抗体短期诱导治疗特征在于脑中Aβ沉积的疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。
[0002]发现于人类患者的斑块中的沉积物由Ab肽的异质混合物构成。N3pGlu Aβ，也称为N3pE Aβ、Aβ pE3
‑
42或Aβ
p3
‑
42
，是Aβ肽的截短形式且仅发现于斑块中。N3pGlu Aβ在人类Aβ的N
‑
末端处缺乏前两个氨基酸残基并在第三氨基酸位置处具有衍生自谷氨酸的焦谷氨酸(pyroglutamate)。尽管N3pGlu Aβ肽是在脑中沉积的Aβ的次要组分，但研究已证明N3pGlu Aβ肽具有侵袭性聚集特性并在沉积级联中早期累积。
[0003]针对N3pGlu Aβ的抗体是本领域已知的。例如，美国专利号8,679,498公开了抗N3pGlu Aβ抗体和用所述抗体治疗疾病诸如阿尔茨海默病的方法。通过长期持续施用针对发现于沉积物中的Aβ(包括N3pGlu Aβ)的抗体的被动免疫已在各种动物模型中显示破坏脑中的Aβ聚集物且促进斑块的清除。然而，在人类中，长期持续施用Aβ抗体已导致不良事件，其包括淀粉样蛋白相关的成像异常(ARIA)，暗示有血管源性水肿和脑沟积液(ARIA
‑
E)、以及微出血和血铁黄素沉积(ARIA
‑
H)；以及输注部位反应和免疫原性风险。参见Piazza和Winblad,
ꢀ“
Amyloid
‑
Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Immunotherapy Trials for Alzheimer
’
s Disease: Need for Prognostic Biomarkers
”ꢀ
Journal of Alzheimer's Disease, 52 (2016) 417
‑
420。
[0004]本专利技术克服与长期持续施用相关的问题。申请人发现，用相对高剂量的抗N3pGlu Aβ抗体的短期诱导治疗促进具有Aβ沉积物的患者的脑中斑块的显著清除，且该清除令人惊讶地维持延长的时间段。短期诱导治疗可以包括一次剂量的抗N3pGlu抗体、两周一次剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月的时段，或每月一次剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。除了减少由长期持续给药针对Aβ的抗体引起的不良事件以外，短期诱导治疗的额外益处包括改善的患者顺应性、降低的输注部位反应和免疫原性风险、显著的治疗成本节省以及减少的对患者和护理者生活的干扰。
[0005]因此，本专利技术提供了治疗特征在于Aβ的沉积的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。具体地，本专利技术提供了治疗特征在于Aβ的沉积的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。更具体地，本专利技术提供了治疗特征在于人类患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的一次诱导剂量的抗N3pGlu抗体。在另一个更具体实施方案中，本专利技术提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括每两周向所述患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。在另一个更具体实施方案中，本专利技术提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向所述患者施用10至60 mg/kg的每月一次的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。在本专利技术的一个优选实施方案中，向患者施用的一次诱导剂量为10mg/kg、15 mg/kg、
20mg/kg或40mg/kg。在本专利技术的一个替代优选实施方案中，向患者施用的两周一次和每月一次的诱导剂量为10mg/kg、15 mg/kg、20mg/kg或40mg/kg，持续6个月的时段。在另一个更优选实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ抗体选自表A。
[0006]或者，本专利技术提供了治疗特征在于Aβ的沉积的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，随后任选地施用一个或多个10至60 mg/kg的剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。具体地，本专利技术提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括在6个月或更少的时段中向所述患者施用10至60 mg/kg的1至12个单独剂量的抗N3pGlu Aβ抗体。在另一个更具体实施方案中，本专利技术提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向所述患者施用10至60 mg/kg的6个单独剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。或者，本专利技术提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向所述患者施用10至60 mg/kg的12个单独剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续12个月或更少的时段。在本专利技术的一个优选实施方案中，向患者施用的6或12个单独剂量为20至40 mg/kg或15至30 mg/kg(例如，经6个月向患者施用20 mg/kg的6个单独剂量)。在另一个优选实施方案中，向患者施用的一次性剂量、6或12个单独剂量为每剂量10mg/kg、15 mg/kg、20mg/kg或40mg/kg。在另一个优选实施方案中，6个单独剂量由每月时间间隔分隔开，且12个单独剂量由2周时间间隔分隔开。在一个优选实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ抗体选自表A。
[0007]在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防淀粉样蛋白沉积物阳性的患者中的临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的方法，其包括向患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。具体地，本专利技术提供了治疗或预防淀粉样蛋白沉积物阳性的患者中的临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的方法，其包括向所述患者施用10至60 mg/kg的一次诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防淀粉样蛋白沉积物阳性的患者中的临床或临床前阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前CAA的方法，其每两周向所述患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。在另一个具体实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防淀粉样蛋白沉积物阳性的患者中的临床或临床前阿尔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗或预防特征在于患者的脑中的淀粉样蛋白β(Aβ)沉积物的疾病的方法，其包括向患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体施用一次。3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体每两周施用，持续6个月的时段。4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体每月施用，持续6个月的时段。5.根据权利要求1
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4所述的方法，其中特征在于患者的脑中的Aβ沉积物的疾病选自临床前或临床阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病。6.根据权利要求1
‑
5所述的方法，其中特征在于患者的脑中的Aβ沉积物的疾病选自临床前AD、前驱性AD、轻度AD、中度AD和重度AD。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10至40 mg/kg。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10至20 mg/kg。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为15至30 mg/kg。10.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量选自10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg。11.根据权利要求10所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10 mg/kg。12.根据权利要求10所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为20 mg/kg。13.根据权利要求10所述的方法，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为40 mg/kg。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中患者的脑中的Aβ沉积物在诱导剂量治疗后6个月内减少35
‑
100%。15.根据权利要求14所述的方法，其中患者的脑中的Aβ沉积物在诱导剂量治疗后6个月内减少50%。16.根据权利要求14
‑
15所述的方法，其中诱导剂量治疗后患者的脑中的Aβ沉积物的减少在治疗后维持2至10年的时段。17.根据权利要求16所述的方法，其中诱导剂量治疗后患者的脑中的Aβ沉积物的减少维持3至5年。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗N3pGlu Aβ抗体是人或人源化抗体。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR和HCVR选自：a) SEQ ID NO:25的LCVR和SEQ ID NO:26的HCVR；b) SEQ ID NO:25的LCVR和SEQ ID NO:27的HCVR；
c) SEQ ID NO:32的LCVR和SEQ ID NO:34的HCVR；d) SEQ ID NO:9的LCVR和SEQ ID NO:8的HCVR；和e) SEQ ID NO:10的LCVR和SEQ ID NO:8的HCVR。20.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC和HC选自：a) SEQ ID NO:28的LC和SEQ ID NO:29的HC；b) SEQ ID NO:28的LC和SEQ ID NO:30的HC；c) SEQ ID NO:33的LC和SEQ ID NO:35的HC；d) SEQ ID NO:12的LC和SEQ ID NO:11的HC；和e) SEQ ID NO:13的LC和SEQ ID NO:11的HC。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗N3pGlu Aβ抗体包含SEQ ID NO:28的轻链(LC)和SEQ ID NO:29的重链(HC)。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的诱导剂量随后为在完成诱导剂量治疗后每2、3、5或10年用相同抗N3pGlu Aβ抗体的维持剂量。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与有效量的BACE抑制剂同时、分开或依次组合向所述患者施用所述诱导剂量。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与有效量的用于治疗阿尔茨海默病的对症药剂同时、分开或依次组合向所述患者施用所述诱导剂量。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者脑中淀粉样蛋白斑块呈阳性，如通过淀粉样蛋白PET脑成像扫描所测量。26.抗N3pGlu Aβ抗体，其用于治疗特征在于脑中的Aβ沉积物的疾病，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体以10至60 mg/kg的诱导剂量向患者施用，持续6个月或更少的时段。27.抗N3pGlu Aβ抗体，其用于减缓经诊断具有临床前阿尔茨海默病或临床阿尔茨海默病的患者中的认知下降，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体以10至60 mg/kg的诱导剂量向患者施用，持续6个月或更少的时段。28.抗N3pGlu Aβ抗体，其用于降低经诊断具有临床前或临床阿尔茨海默病、唐氏综合征和临床或临床前脑淀粉样血管病的患者的脑中的Aβ斑块负荷，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体以10至60 mg/kg的诱导剂量向患者施用，持续6个月或更少的时段。29.根据权利要求26
‑
28所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体施用一次。30.根据权利要求26
‑
28所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体每两周施用，持续6个月的时段。31.根据权利要求26
‑
28所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中将所述抗N3pGlu Aβ抗体每月施用，持续6个月的时段。32.根据权利要求26
‑
31所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10至40 mg/kg。33.根据权利要求26
‑
32所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10至20 mg/kg。34.根据权利要求26
‑
32所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ
抗体的诱导剂量为15至30 mg/kg。35.根据权利要求26
‑
32所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量选自10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg。36.根据权利要求35所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为10 mg/kg。37.根据权利要求35所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为20 mg/kg。38.根据权利要求35所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中向所述患者施用的抗N3pGlu Aβ抗体的诱导剂量为40 mg/kg。39.根据权利要求26
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38所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中患者的脑中的Aβ沉积物在诱导剂量治疗后6个月内减少35
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100%。40.根据权利要求39所述的抗N3pGlu Aβ抗体，其中患者的脑中的Aβ沉积物在诱导剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：RB德马托斯，MC伊里扎里，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：