肾上腺素能受体ADRAC2拮抗剂制造技术

本申请涉及新的取代的杂环甲酰胺、其制备方法，其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途和其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防呼吸困难，包括睡眠诱发的呼吸困难，如中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、打鼾(原发性和阻塞性打鼾)；吞咽困难；外周和心血管病症，包括糖尿病性微血管病变；和外周和中枢神经系统病症，包括神经退行性和神经炎性病症。行性和神经炎性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肾上腺素能受体ADRAC2拮抗剂
[0001]本申请涉及新的取代的杂环甲酰胺、其制备方法，其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途和其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防呼吸困难，包括睡眠诱发的呼吸困难，如中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、打鼾(原发性和阻塞性打鼾)；吞咽困难；外周和心血管病症，包括糖尿病性微血管病变；和外周和中枢神经系统病症，包括神经退行性和神经炎性病症。
[0002]α2
‑
肾上腺素能受体(α2
‑
AR)属于G蛋白偶联受体家族。它们与百日咳毒素敏感性抑制G蛋白G1和G0结合并降低腺苷酸环化酶活性。它们在受到通过突触释放的或经由血液到达作用位点的内源性儿茶酚胺(肾上腺素，去甲肾上腺素)的刺激时，参与到不同组织中的几种不同的生理作用的介导中。α2
‑
AR起着重要的生理作用，主要在心血管系统和中枢神经系统中。生物化学、生理学和药理学研究已经表明，在许多心血管相关的靶细胞和组织以及神经元靶细胞和组织中，除了各种α1
‑
AR亚型之外，存在三种α2
‑
AR亚型(α2A，α2B和α2C)，这使它们成为用于治疗干预的有吸引力的靶蛋白。然而，因为缺乏相应的α2
‑
AR的高选择性配体和/或拮抗剂，受体亚型的精确生理任务的解释仍然是困难的[Gyires等人,α2‑
Adrenoceptor subtypes
‑
mediated physiological,pharmacological actions,Neurochemistry International 55,447
‑
453,2009；Tan and Limbird,Theα2
‑
Adrenergic Receptors:Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors,2005,241
‑
265]。
[0003]阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种与睡眠有关的呼吸系统疾病，其特征是上气道阻塞反复发作。
[0004]在吸气时，两个相反的力之间的相互作用确保了上气道的通畅。上气道肌肉的扩张作用抵消管腔内负压，而使管腔收缩。隔膜和其他辅助呼吸肌的主动收缩在气道中产生负压，从而构成呼吸的驱动力。上气道的稳定性实质上取决于上气道扩张肌的协调和收缩特性。
[0005]据认为OSA的上气道缩陷是在睡眠早期发生，因为一些上气道扩张肌的活动度降低，其导致生理结构上敏感的气道不再保持开放。但是，某些上气道扩张肌，包括颏舌肌，是上气道的伸肌中最重要的并且由舌下神经来支配，可以因对呼吸刺激作出应答而增强睡眠期间的活动度，从而可能抵消一些在睡眠早期的变化。已观察到，OSA患者具有无呼吸暂停的间隔期，在此期间的颏舌肌的活动度较具有经常性阻塞呼吸暂停的睡眠相比，提高了仅仅25
‑
40％[Jordan AS，White DP，Lo YL等人，Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea.Sleep 2009，32(3)：361
‑
8]。去甲肾上腺素是舌下运动神经元活动的最有效的神经调节剂之一[Horner R.L.Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep.Respir Physiol Neurobiol 2008，164(1
‑
2)：179
‑
196]。据认为，降低的去甲肾上腺素能刺激会导致睡眠诱发的舌下运动神经元兴奋性下降，从而导致上气道的扩张肌活动度降低，特别是颏舌肌的活动度降低。
[0006]患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者由于心血管病症如高血压、心肌梗死和中风而具有高死亡率和高发病率[Vrints等人，Acta Clin Belg.，68，169
‑
78(2013]。
[0007]α2C
‑
肾上腺素能受体调节由中枢去甲肾上腺素能神经元释放的去甲肾上腺素，它们是参与去甲肾上腺素的突触前反馈抑制作用中的自受体。[Hein L.等人，Two functionally distinct alpha2
‑
adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999，402(6758)：181
‑
184].
[0008]通过α2c肾上腺素能受体拮抗作用而增加的舌下神经的运动神经元的活动度，可以稳定上气道并保护其免于缩陷和阻塞。此外，还可以通过稳定上气道来抑制打鼾。
[0009]在原发性打鼾的情况下，上气道没有阻塞。然而，由于上气道的收缩，被吸入和呼出的空气的流速增加。这与放松的肌肉组织相结合，导致口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微的振动随后产生典型的打鼾噪声。
[0010]阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、重度打鼾、低通气综合征)由睡眠期间上气道的反复部分阻塞引起。这导致气道阻力增加，并因此导致呼吸功的增加，伴随胸内压显著波动。在吸气期间，胸内负压的发展可达到与由于阻塞性睡眠呼吸暂停期间完全的气道阻塞所遇到的值相似的值。对心脏、血液循环和睡眠质量的病理生理学影响与阻塞性睡眠呼吸暂停中的那些相当。如在阻塞性睡眠呼吸暂停中，发病机制被认为是睡眠时吸气期间受损的咽扩张肌(pharynx
‑
dilating muscles)的活动度。通常，阻塞性打鼾是阻塞性睡眠呼吸暂停的初始阶段[Hollandt等人，HNO，48，628
‑
634(2000)]。
[0011]中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)发生在脑功能或呼吸控制受损时。CSA的特征在于睡眠时缺乏呼吸刺激，导致不充分的呼吸或无呼吸和受损的气体交换的反复发作。CSA有多种表现形式。这些包括高海拔周期性呼吸、特发性CSA(ICSA)、由麻醉剂引起的中枢性呼吸暂停、低通气综合征(OHS)和潮式呼吸(CSB)。不同类型的CSA中的确切机制可能变化很大；然而，一个主要特征是睡眠期间不稳定的呼吸刺激[Eckert D.J.等人，Central sleep apnea：Pathophysiology and treatment.Chest 2007，131(2)：595
‑
607]。
[0012]吞咽困难是可能具有各种原因的吞咽方面的困难。吞咽的复杂调节发生在脑的各种结构中。这是大脑皮质、皮层脑干束、脑干与外周吞咽肌肉组织之间的双向连接。吞咽行为的调节和执行实质上涉及五对脑神经(三叉神经(V)、面神经(VII)、舌咽神经(IX)、迷走神经(X)和舌下神经(XII))和超过25个肌肉对[Arens本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中X表示S、N或O；Y表示N、S或O；其中，如果X表示S，则Y表示N；其中，如果X表示O，则Y表示N；Z表示CR4、O或NR4，其中，如果X表示N且Y表示N，则Z表示O；其中，如果X表示S，则Z表示CR4或NR4R1代表5或6元杂芳基、苯基，其中5至6元杂芳基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C4)
‑
烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、卤素的取代基取代；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代，其中(C1‑
C4)
‑
烷氧基可被卤素至多三取代，其中苯基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C5)
‑
环烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、氰基、羟基、卤素的取代基取代；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代，R2代表氢、(C1‑
C4)
‑
烷基；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代，或与R2所连接的碳原子一起形成(C3‑
C4)
‑
环烷基环，R3表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代，R4在CR4中表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、苯基、卤素；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代且苯基可被卤素取代，在NR4中表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、苯基；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被卤素至多三取代且苯基可被卤素取代，R5表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、卤素，R6表示式a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)的基团
其中＊＊＊标志着与相邻的哌啶环的连接，其中R7表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、(C3‑
C4)
‑
环烷氧基、苯基，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被(C3‑
C4)
‑
环烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、(C3‑
C4)
‑
环烷氧基取代且被卤素至多三取代，其中(C1‑
C4)
‑
烷氧基可被(C3‑
C4)
‑
环烷基取代且被卤素最多三取代，其中(C3‑
C4)
‑
环烷基可被单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代且至多被卤素二取代，其中(C1‑
C4)
‑
烷氧基可被(C3‑
C4)
‑
环烷基取代且被卤素至多三取代，其中(C3‑
C4)
‑
环烷基可被卤素单取代或二取代，其中(C3‑
C4)
‑
环烷氧基可被卤素至多二取代，其中R8表示氢或氟，其中R9表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C1‑
C4)
‑
烷氧基、卤素；其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被(C1‑
C4)
‑
烷氧基取代，n表示0或1，m表示0、1或2，p表示0、1或2且q表示0、1或2，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中X表示S或N；Y表示N、S或O，其中，如果X表示S，则Y表示N；Z表示CR4、N或O，其中，如果X表示N且Y表示N，则Z表示O；其中，如果X表示S，则Z表示N或CR4R1表示吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、苯基，其中吡啶基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代，其中吡唑基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、氟、氯、三氟甲基的取代基取代，其中噻唑基可被1至2个彼此独立地选自氟、氯的取代基取代，其中噻吩基可被1至2个彼此独立地选自氟、氯的取代基取代，其中苯基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、甲氧基、氰基、羟
基、氟、氯、三氟甲基的取代基取代；R2表示氢、(C1‑
C2)
‑
烷基，或与R2所连接的碳原子一起形成环丙基环，R3表示氢、(C1‑
C2)
‑
烷基；R4表示氢、(C1‑
C2)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、三氟甲基、溴、氯、苯基；其中苯基可被卤素取代，R5表示氢、(C1‑
C2)
‑
烷基、甲氧基、氟；R6表示式a)、b)、c)或e)的基团，其中＊＊＊标志着与相邻的哌啶环的连接，其中R7或R
‘7彼此独立地表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、(C1‑
C2)
‑
烷氧基、(C3‑
C4)
‑
环烷氧基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被甲氧基、正丁氧基、环丙基、环丁氧基取代且被氟至多二取代，其中甲氧基可被环丙基、环丁基、三氟甲基取代，其中环丙基可被单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基取代，其中环丁基可被氟至多二取代，其中正丁氧基可被氟至多二取代，其中(C1‑
C2)
‑
烷氧基可被环丙基、环丁基、环丁氧基、三氟甲基取代且其中环丙基和环丁基可被氟至多二取代，其中(C3‑
C4)
‑
环烷氧基可被氟至多二取代，其中R8或R
‘8彼此独立地表示氢或氟，其中R9表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C1‑
C2)
‑
烷氧基、甲氧基乙基、氟、氯；n表示0或1且m表示1或2，q表示0或2，及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中X、Y和Z选择为使得芳香族5元环具有结构式h)、i)、j)、k)或(r)，其中＊标记着与羰基的连接且＊＊标记着与相邻哌啶环的氮原子的连接且
R1表示吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、苯基，其中吡啶基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代，其中吡唑基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、氟、氯、三氟甲基的取代基取代，其中噻唑基可被氯取代，其中噻吩基可被氟取代，其中苯基可被1至2个彼此独立地选自(C1‑
C2)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、甲氧基、氰基、羟基、氟、氯、三氟甲基的取代基取代；R2表示氢、甲基，或与R2所连接的碳原子一起形成环丙基环，R3表示氢、(C1‑
C2)
‑
烷基；R4表示氢、甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、溴、氯、苯基；其中苯基可被氯取代，R5表示氢、氟；R6表示式a)、b
‘
)、b“)、c
‘
)、c“)或e)中的基团，其中＊＊＊标志着与相邻的哌啶环的连接，其中R7或R
‘7彼此独立地表示氢、(C1‑
C4)
‑
烷基、(C3‑
C4)
‑
环烷基、(C1‑
C2)
‑
烷氧基、(C3‑
C4)
‑
环烷氧基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可被甲氧基、正丁氧基、环丙基、环丁氧基取代且被氟至多二取代，其中甲氧基可被环丙基、环丁基、三氟甲基取代，其中环丙基可被单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基取代，其中环丁基可被氟至多二取代，其中正丁氧基可被氟至多二取代，其中(C1‑
C2)
‑
烷氧基可被环丙基、环丁基、环丁氧基、三氟甲基取代且其中环丙基和环丁基可被氟至多二取代，其中(C3‑
C4)
‑
环烷氧基可被氟至多二取代，其中R9表示氢、甲基、叔丁基、甲氧基、甲氧基甲基、氟、氯；n表示0或1且m表示1或2，及其盐、溶剂合物也和盐的溶剂合物。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中
X、Y和Z选择为使得芳香族5元环具有结构式h
‘
)、i
‘
)、j
‘
)或k)，R1表示吡啶基、2
‑
乙基吡啶基、4，6
‑
二甲基吡啶基、3，5
‑
二氟吡啶基、3
‑
氟吡啶基、4
‑
三氟甲基吡啶基、6
‑
三氟甲基吡啶基、5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶基、3
‑
氯
‑5‑
氟吡啶基、3
‑
甲基吡啶基、4
‑
甲基吡啶基、6
‑
甲基吡啶基、3
‑
氯吡啶基、5
‑
氯吡啶基、6
‑
三氟甲氧基吡啶基、苯基、2
‑
甲基苯基、3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：