新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、或式（Ⅰ）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐及其中间体。本发明专利技术还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上所接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停药物中的应用。中的应用。中的应用。

【技术实现步骤摘要】
新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途
[0001]本申请主张2022年4月27日申请的专利技术名称为“新型二氢嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途”、专利号为CN202210448077.X的专利技术专利的优先权，特此以引用的方式明确并入本文中。


[0002]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及二氢嘧啶类化合物或其盐、中间体、其制备方法及其药物组合物在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病中的用途，尤其在治疗和/或预防呼吸系统疾病中的用途。

技术介绍

[0003]瞬时受体势（Transient Receptor Potential，TRP）通道是一种非选择性阳离子通道。依据TRP序列同源性可将哺乳动物中的TRP离子通道分为７个亚家族即TRPC（7个成员）、TRPM（8个成员）、TRPV（6个成员）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1，唯一成员）、TRPＭL（3个成员）、TRPP（5个成员）和TRPN。TRP家族参与多种细胞功能，包括感知觉和信号转导。其中，TRPA1受体与温度、疼痛感、痛觉过敏和神经性炎症有关。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环A选自取代或未取代芳香环、或取代或未取代芳香杂环；R1选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的环氨基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的芳氨基；R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、—(CH2)fNRR
’
、—O
‑
(CH2)fNRR
’
、—C(=O)fNRR
’
或羧基，其中：f选自1至4的整数；每个R独立地选自氢或低级烷基；每个R
’
独立地选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（1）中：环A选自取代或未取代的5～6元芳香杂环；R1选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氨基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、或取代或未取代的3～10元环氨基；R2、R3独立地选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。3.如权利要求1～2任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（1）中：环A选自取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的1,2,3
‑
三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：，其中：
X选自：O、NH或CHR7；每个R4、R5、R6、R7独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；另外地或可替代地，连接至同一个环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成氧代基（即：=O）或C3～C7螺环基；并且另外地或可替代地，连接到不同环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6一起时形成的所述环具有4～7个环原子，包括0～3个环杂原子；n选自0至4的整数；a选自0至3的整数；b、c独立的选自0至2的整数；m、p独立的选自1至3的整数；q、r独立的选自0至3的整数；R2、R3独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或未取代芳基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基；优选地，R2、R3独立地选自：羟基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自由1至2个R8取代的以下环：其中，每个R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。5.如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或未取代芳基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基；优选地，所述R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
6.如权利要求1～5任一所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是：所述化合物是：所述化合物是：所述化合物是：所述化合物是：所述化合物是：
。7.如权利要求1～6任一所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物中的氢可被一个或多个氘所取代。8.一种关...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，周广林，朱绪成，付海霞，牟霞，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：