用于治疗ALK阴性癌症和浆细胞介导的疾病的ALK抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了治疗对象的ALK阴性/LTK阳性癌症的方法，包括向对象施用药学上有效剂量的线性ALK抑制剂。本发明专利技术在治疗多发性骨髓瘤包括蛋白酶体抑制剂耐药的多发性骨髓瘤方面具有特殊用途。有特殊用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗ALK阴性癌症和浆细胞介导的疾病的ALK抑制剂
[0001]本专利技术提供线性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗人类ALK阴性和白细胞酪氨酸激酶(LTK)阳性癌症(ALK
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靶细胞)。本专利技术还提供线性ALK抑制剂，用于治疗人类浆细胞介导的疾病，其特征为ALK阴性和LTK阳性浆细胞。根据本专利技术治疗的浆细胞介导的疾病尤其可以是以产生自身抗体为特征的自身免疫疾病。
[0002]间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，属于胰岛素受体超家族。在健康成年人中，ALK蛋白仅在中枢神经系统低水平表达(Pulford等人，Blood 89:1394
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1404,1997)。然而，正如Hallberg&Palmer,2016(Annals of Oncology 27(Supplement 3):iii4
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iii15)所综述，许多癌症中都有异常ALK表达的报道。据报道，ALK融合蛋白在几种癌症中表达。已发现ALK与多种蛋白质形成融合，尤其包括NPM(在例如间变性大细胞淋巴瘤中)和EML4(在例如非小细胞肺癌(NSCLC)中)。致瘤ALK融合包括ALK蛋白的激酶结构域，并且与配体无关(即ALK结构域具有组成性活性)。ALK介导的瘤形成的其他机制也已被确定：全长ALK基因的点突变已被报道，特别是在神经母细胞瘤中；据报道，在几种肿瘤类型中也有全长ALK的过表达。
[0003]ALK抑制剂广泛用于治疗ALK
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癌症，即以任何形式表达ALK的癌症。例如，WO2009/126154和WO 2010/002655公开了用于治疗由ALK介导的病况(尤其是由ALK介导的癌症)的三嗪和嘧啶衍生物。获准用于癌症治疗的首个ALK抑制剂是克唑替尼，其于2011年获准用于治疗ALK
Pos NSCLC。此后，许多其他ALK抑制剂也被批准用于相同的适应症，包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。色瑞替尼在WO 2008/073687中首次披露。
[0004]本专利技术提供了已知ALK抑制剂的新用途。本专利技术包括提供用于治疗人类ALK
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癌症的ALK抑制剂。还包括提供治疗浆细胞介导的疾病的ALK抑制剂，该疾病的特征是浆细胞为ALK
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。白细胞酪氨酸激酶(LTK)是一种内质网(ER)驻留受体酪氨酸激酶，调节ER的输出(Centonze等人,Journal of Cell Biology 218(8):2470
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2480,2019)。本专利技术人已证明LTK在蛋白质稳态(proteostasis)中起着重要作用。
[0005]蛋白质稳态一方面包括新生蛋白质的合成和运输，另一方面包括错误折叠蛋白质的降解。蛋白质稳态的生物合成和降解部分高度互连，形成所谓的蛋白质稳态网络。ER是蛋白质稳态的主要场所，配备有各种控制系统，可以感知和响应蛋白质组的不平衡。当错误折叠的蛋白质积累时，三种ER驻留跨膜蛋白(IRE1、ATF6和PERK)被激活，导致未折叠蛋白反应(UPR)的诱导。UPR一方面增加ER折叠和处理蛋白质的能力，但也刺激末端错误折叠的蛋白质的蛋白酶体降解。因此，UPR可被称为蛋白质稳态网络的自动调节过程。当错误折叠的蛋白质离开ER进入降解区时，正确折叠的分泌蛋白质将ER留在COPII载体中，该载体形成于称为ER出口位点(ERES)的特殊区域。虽然对错误折叠蛋白质的适应性反应已经相当清楚，但对感知折叠蛋白质负荷并通过调节ERES作出反应的等效机制知之甚少。
[0006]本文证实LTK可对分泌性载量作出响应，并调节ER的分泌能力，从而使其成为蛋白质稳态网络中的调节节点。因此，LTK代表蛋白质稳态网络生物合成部分的靶点，有可能成为治疗以过度蛋白质分泌为特征的疾病的靶点。许多癌症的特征在于高水平的蛋白质分泌(分泌过多)，并表现出对蛋白质稳态机制的高度依赖性。某些浆细胞介导的疾病，包括自身
免疫疾病，也以浆细胞、浆母细胞或其前体的蛋白(抗体)分泌过多为特征。
[0007]以蛋白质分泌过多为特征的病况的一个特殊实例是多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞癌。受累细胞是抗体产生细胞，多发性骨髓瘤以抗体分泌过多为特征。通过蛋白酶体抑制剂的临床成功，多发性骨髓瘤中蛋白质稳态的重要性显而易见，蛋白酶体抑制剂可抑制蛋白质稳态网络的降解部分(Moreau等人，Blood 120(5):947
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959,2012)。虽然多发性骨髓瘤治疗的最新进展提高了生存时间，但截至2011年，多发性骨髓瘤的5年总生存率仅为49％(Kazandjian,Seminars in Oncology 43(6):676
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6812016)，虽然治疗可能会带来疾病缓解，但它被认为是无法治愈的。因此，需要新的治疗方法。
[0008]以显示蛋白质分泌过多的细胞为特征的病况的另一实例是慢性淋巴细胞白血病(CLL)，一种以淋巴结、脾脏或骨髓中B淋巴细胞的克隆性增殖为特征的癌症。癌组织(所谓的假滤泡)中增殖的CLL母细胞(blasts)在进行细胞分裂之前分泌单克隆抗体(Darwiche等人,Frontiers in Immunology 9:683,2018)。
[0009]以蛋白分泌过多为特征的病况的其他实例是与失调浆细胞产生自身抗体相关的自身免疫疾病。这种病况的一个实例是狼疮(又称系统性红斑狼疮，或SLE)，其中失调的B细胞分化允许浆细胞发育，产生针对细胞核成分的自身抗体(如抗核抗体，ANA)。狼疮中自身抗体的特别常见靶点包括双链DNA和核糖核蛋白。这种自身免疫疾病的另一个实例是免疫性血小板减少症(ITP)，其中失调的浆细胞产生针对血小板表面结构的抗体，导致血小板耗尽，导致凝血不足。需要对这些自身免疫疾病的有效治疗。
[0010]本专利技术人先前已证明某些已知的ALK抑制剂在抑制LTK方面有效(Centonze等人，上文)。专利技术人现已证明，用临床批准的ALK抑制剂靶向LTK可使分泌过多的细胞(如多发性骨髓瘤细胞和增殖的CLL母细胞)对ER应激敏感，并诱导凋亡。以相同的方式，在各种自身免疫疾病中分泌高水平的自身抗体的失调浆细胞中也会发生促凋亡作用。因此，虽然先前认为ALK抑制剂在治疗ALK
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癌症方面的作用很大程度上受到限制，但本专利技术提供了几种此类药物的新用途，用于治疗ALK
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癌症(尤其是治疗ALK
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多发性骨髓瘤和ALK
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CLL)和以ALK
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/LTK+细胞为特征的浆细胞介导的疾病。专利技术人已经证明，ALK抑制剂的作用与ALK表达无关，因为LTK+ALK
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敲低或ALK敲除细胞系对A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗对象癌症或浆细胞介导的疾病的线性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，其中所述癌症或浆细胞介导的疾病的特征是ALK阴性和白细胞酪氨酸激酶(LTK)阳性的细胞。2.根据权利要求1所述的用途的ALK抑制剂，其中所述用途是治疗癌症。3.根据权利要求2所述的用途的ALK抑制剂，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。4.根据权利要求2所述的用途的ALK抑制剂，其中所述癌症是慢性淋巴细胞白血病或肝癌。5.根据权利要求2至4中任一项所述的用途的ALK抑制剂，其中所述癌症对蛋白酶体抑制剂的治疗耐药。6.根据权利要求5所述的用途的ALK抑制剂，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。7.根据权利要求1所述的用途的ALK抑制剂，其中所述浆细胞介导的疾病是自身免疫疾病。8.根据权利要求7所述的用途的ALK抑制剂，其中所述自身免疫疾病为狼疮或免疫性血小板减少症。9.根据权利要求7所述的用途的ALK抑制剂，其中所述浆细胞介导的疾病是移植物抗宿主疾病。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途的ALK抑制剂，其中所述抑制剂具有式XI所示的结构式XI其中：R1为CH3或iPr；R2为H或CH3；R3为和
R4为11.根据权利要求10所述的用途的ALK抑制剂，其中所述抑制剂为色瑞替尼。12.根据权利要求11所述的用途的ALK抑制剂，其中所述治疗包括每日施用包括450mg的色瑞替尼的剂量，且所述剂量为口服施用。13.根据权利要求11所述的用途的ALK抑制剂，其中所述治疗包括每日施用包括200mg至400mg的色瑞替尼的剂量，且所述剂量为口服施用。14.根据权利要求11所述的用途的ALK抑制剂，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：奥斯陆大学，
类型：发明
国别省市：