伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒制造技术

本发明专利技术涉及伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，具体地，涉及用于预测PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒


[0001]本专利技术涉及伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒，具体地，涉及用于预测PD
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1免疫检查点抑制剂(PD
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1 Checkpoint Inhibitor)及PD
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L1免疫检查点抑制剂(PD
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L1 Checkpoint Inhibitor)中的一种以上的免疫检查点抑制剂的治疗反应的伴随诊断用生物标志物组合物及包含其的伴随诊断用试剂盒。

技术介绍

[0002]伴随诊断(Companion Diagnosis)为用于提前预测患者对于特定药物治疗的反应性的诊断技术。为了克服对于癌细胞和正常细胞均起作用而副作用大的大部分现有抗癌剂的缺点，研发了选择性攻击特定靶蛋白的靶向抗癌剂、通过激活被抑制的人体免疫系统来杀死癌细胞的免疫抗癌剂等。
[0003]但是，靶向抗癌剂即使对于同种癌症也仅对具有特定靶蛋白的癌症患者有效，因此若不筛选具有这种靶蛋白的患者，则治疗效率非常低。并且，靶向抗癌剂依赖于细胞生长和增殖的抑制，而不是依赖细胞凋亡，因此具有长期连续给药而产生耐性的可能性高。因此，需要通过分析抗癌剂的靶点来筛选给药药物前对于药物显示出效果的患者组。
[0004]免疫抗癌剂通过增强免疫系统的特异性(specificity)、记忆力(memory)、适应性(adaptiveness)来显示出抗癌效果。即，由于利用人体的免疫系统来精准攻击癌细胞，副作用少，由于利用免疫系统的记忆力和适应性，对免疫抗癌剂具有效果的患者可显示出持续的抗癌效果。但是，免疫抗癌剂也同样地即使对于同种癌症，根据特定患者显示出不同的抗癌效果，因此需要用于提前预测通过免疫抗癌剂的患者的治疗反应性的伴随诊断。
[0005]为了筛选对于特定药物治疗显示出效果的患者组，利用伴随诊断用生物标志物，其中，伴随诊断用生物标志物为用于提前预测患者对于特定药物治疗的反应性的指标，可包括蛋白质、DNA、RNA、代谢物质等。即，伴随诊断用生物标志物是指如下的标志物，即，在特定疾病或癌症的情况下，可区分正常或病理状态，或者可预测治疗反应并客观测定。
[0006]另外，随着制药公司降低新药研发成本和对于靶向抗癌剂的需求增加，伴随诊断的世界市场在2013年～2019年之间逐年增长18％，经预测，其规模在2019年将达到约58亿美元。
[0007]例如，跨国药企之一罗氏(Roche)收购了美国基因泰克公司(Genentech)，该公司研发了首个乳腺癌靶向抗癌剂的“赫赛汀(Hercep tin)”和与之配套的伴随诊断试剂盒“Herceptest”，从而开始研发基于伴随诊断的抗癌剂治疗。
[0008]伴随诊断试剂盒具有如DAKO、HercepTest的通过免疫组织化学检查确认特定蛋白质过表达的方法、如Ventana Medical Systems、INFORM HER
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2/NEU的通过利用DNA探针(probe)的FISH或CISH检查确认特定基因的基因扩增的方法以及如Roche Diagnostics、cobas EGFR mutation test的利用q
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PCR等基因组技术来确认生物标志物基因是否突变的方法等。
[0009]另外，免疫抗癌剂可分为被动免疫治疗和主动免疫治疗，被动免疫治疗包括免疫
检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)、免疫细胞治疗剂(immune cell therapy)、治疗用抗体(therapeutic antibody)等。免疫检查点抑制剂为通过阻断参与T细胞抑制的免疫检查点蛋白质(immune checkpoint protein)的活化来激活T细胞，从而攻击癌细胞的药剂，包括CTLA
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4、PD
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1、PD
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L1免疫检查点抑制剂等。
[0010]PD
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1免疫检查点抑制剂为第二代免疫抗癌剂，默克公司研发的帕博利珠单抗(Pembrolizumab，可瑞达)及小野制药和百时美施贵宝公司(BMS)研发的纳武单抗(Nivolumab，欧狄沃(O))于2014年获得美国FDA的批准，美国基因泰克公司/罗氏研发的作为PD
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L1免疫检查点抑制剂的阿特朱单抗(Atezolizumab，泰圣奇)于2016年获得美国FDA批准。
[0011]具有利用阻断PD
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1介导的淋巴细胞阴性调节(PD
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1与PD
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L1及PD
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L2配体之间的相互作用)的人抗PD
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1单克隆抗体或人抗PD
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L1单克隆抗体来增强免疫力，将癌细胞识别为异物来去除其的作用机制。
[0012]帕博利珠单抗在针对恶性黑色素瘤(Malignant Melanoma)、非小细胞肺癌(Non
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Small Cell Lung Cancer)、头颈部鳞状细胞癌(Head And Neck Squamous Cell Cancer)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma)、显示出错配修复缺陷(Deficient Mismatch Repair，dMMR)或高频微卫星不稳定性(Microsatellite Instability
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High，MSI
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High)的所有实体癌以及胃和胃食管结合部腺癌(Adenocarcinoma)的治疗中获得FDA的批准，纳武单抗在对于各种进行性癌症的临床研究中显示出临床益处，因此最近被批准为针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等的药剂来广泛使用。
[0013]进而，作为用于判断帕博利珠单抗作为免疫抗癌剂是否对于特定患者有效地发挥抗癌效果的伴随诊断检查法，具有摘取胃和胃食管交界腺癌组织并分析的“PD
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L1 IHC 22C3 pharmDx test”。PD
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L1 IHC 22C3 pharmDx test为免疫组织化学染色(Immunohistochemistry，IHC)方法之一，通过观察使用DAKO公司的PD
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L1 IHC 22C3 pharmDx产品而活检的癌细胞的PD
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L1表达率来筛选适合帕博利珠单抗的治疗的患者组的检查法。相同地，作为关于纳武单抗的伴随诊断检查法，具有“VENTANA PD
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L1(SP263)Assay检查”、“PD
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L1 IHC 2 8
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8pharmDx test”等。
[0014]但是，这种现有的伴随诊断检查具有如下的问题，即，通过摘取患者的肿瘤一部分组织(405μm)来测定PD
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L1表达，但PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，包含补体C7，用于预测PD
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1免疫检查点抑制剂及PD
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L1免疫检查点抑制剂中的一种以上的免疫检查点抑制剂对于癌细胞的反应性。2.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述伴随诊断用生物标志物组合物还包含选自由HRG、AZGP1、补体C5、IHKV4
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1、MAN1A、A2M、SPP1及HYOU1组成的组中的一种以上的生物标志物。3.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，通过定量分析测定上述补体C7的蛋白质量。4.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述补体C7的蛋白质量通过选自由蛋白质质谱、蛋白质芯片分析、免疫测定法、配体结合测定、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱分析、表面增强激光解吸电离飞行时间质谱分析、放射线免疫分析、放射线免疫扩散法、Ouchterlony免疫扩散法、火箭免疫电泳、组织免疫染色、补体固定分析法、二维电泳分析、液相色谱
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质谱分析、液相色谱串联质谱、免疫印迹及酶联免疫吸附试验组成的组中的一种方法测定。5.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD
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1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD
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1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量减少。6.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD
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1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD
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1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量增加。7.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD
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L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组相比，在对于通过上述PD
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L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量减少。8.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，与对于通过上述PD
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L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗显示出效果的反应患者组相比，在对于通过上述PD
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L1免疫检查点抑制剂的抗癌治疗并未显示出效果的非反应患者组中，上述补体C7的蛋白质的量增加。9.根据权利要求1所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，上述补体C7的蛋白质量的截断值在100μg/mL至110μg/mL的范围内。10.根据权利要求9所述的伴随诊断用生物标志物组合物，其特征在于，在上述补体C7的蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞炳掇，金庚喜，朴在光，禹尚命，李映宙，崔范奎，
申请(专利权)人：创新生物有限公司，
类型：发明
国别省市：