可用作HDAC6抑制剂的2-异吲哚-1,3,4-噁二唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种具有HDAC6抑制作用的杂环化合物和包含所述化合物的药物，所述杂环化合物可用于治疗包括神经变性疾病等的中枢神经系统疾病。本发明专利技术涉及一种由式(I)表示的化合物或其盐：其中每个符号如本说明书中所定义。其中每个符号如本说明书中所定义。其中每个符号如本说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作HDAC6抑制剂的2
‑
异吲哚
‑
1,3,4
‑
噁二唑衍生物


[0001]本专利技术涉及一种具有组蛋白脱乙酰酶(下文中有时称为“HDAC”)抑制活性、优选II类HDAC抑制活性、更优选HDAC6抑制活性的杂环化合物和包含所述化合物的药物等，所述杂环化合物可以用于治疗包括神经变性疾病(阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹等)等的中枢神经系统疾病。

技术介绍

[0002]已知神经轴突在营养因子、神经递质、细胞器等在神经细胞中的运输中起着重要作用，并且在各种神经变性疾病中观察到轴突功能障碍、轴突变性和轴突结合蛋白tau的细胞内积累(非专利文件1和非专利文件2)。以细胞内tau积累为特征的疾病在病理上统称为tau蛋白病(tauopathy)，并且它们包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹等(非专利文件3)。HDAC6是在轴突组分微管蛋白的脱乙酰化中起作用的酶(非专利文件4)，并且已知含有乙酰化微管蛋白的微管有助于稳定性(非专利文件5)。另外，据报道，具有HDAC6抑制活性的Tubastatin A在tau蛋白病小鼠模型中增加微管蛋白的乙酰化，并且示出治疗有效性(非专利文件6)。因此，上述报道表明，HDAC6抑制剂可能经由轴突的稳定作用成为阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹的治疗药物。
[0003]作为杂环化合物，例如已知以下化合物。
[0004](1)专利文件1披露了由下式表示的化合物：
[0005][0006]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
‑
泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。
[0007](2)专利文件2披露了由下式表示的化合物：
[0008][0009]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海
默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
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泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。
[0010](3)专利文件3披露了由下式表示的化合物：
[0011][0012]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
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泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。
[0013](4)专利文件4披露了由下式表示的化合物：
[0014][0015]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
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泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。
[0016](5)专利文件5披露了由下式表示的化合物：
[0017][0018]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
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泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。
[0019](6)专利文件6披露了由下式表示的化合物：
[0020][0021]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和
附属器的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
[0022](7)专利文件7披露了由下式表示的化合物：
[0023][0024]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
[0025](8)专利文件8披露了由下式表示的化合物：
[0026][0027]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
[0028](9)专利文件9披露了由下式表示的化合物：
[0029][0030]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC6抑制剂，并且有效用于治疗HDAC6介导的疾病(例如，感染、肿瘤、内分泌/营养/代谢疾病、精神和行为障碍、神经系统疾病、眼睛和附属器的疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病或先天性畸形、变形和染色体异常)。
[0031](10)专利文件10披露了由下式表示的化合物：
[0032][0033]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗癫痫、注意缺陷障碍、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
[0034](11)专利文件11披露了由下式表示的化合物：
[0035][0036]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗感染性疾病、肿瘤、内分泌疾病、营养和代谢疾病等。
[0037](12)专利文件12披露了由下式表示的化合物：
[0038][0039]其中每个符号如文件中所定义，其为HDAC抑制剂，并且有效治疗自身免疫病、炎性疾病、代谢性/骨关节退行性疾病、神经变性疾病/中枢性疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森病、亨廷顿病、鲁宾斯坦
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泰比综合征、肌营养不良、雷特综合征、腓骨肌萎缩症、抑郁症)、赘生性疾病等。文件列表专利文件
[0040]专利文件1：WO 2016/031815专利文件2：WO 2017/014321专利文件3：WO 2017/014170专利文件4：WO 2017/033946专利文件5：WO 2019/027054专利文件6：WO 2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物：其中R1为任选经取代的环状基团，并且R2为任选经取代的环状基团，或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其由式(I')表示：其中每个符号如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为(1)C3‑
10
环烷基，其任选地经1至3个卤原子取代，(2)C6‑
14
芳基，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，(ii)氰基，和(iii)任选地经1至3个卤原子取代的C1
‑
6烷基，(3)5或6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，和(iii)C1‑6烷氧基，或(4)3至8元单环非芳族杂环基团，并且R2为(1)C3‑
10
环烷基，其任选地经1至3个卤原子取代，(2)C6‑
14
芳基，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，和(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，(3)5或6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，和(iii)C1‑6烷氧基，或(4)3至8元单环非芳族杂环基团。4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为(1)C3‑
10
环烷基，其任选地经1至3个卤原子取代，或(2)5或6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，和(iii)C1‑6烷氧基，并且
R2为(1)C6‑
14
芳基，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，和(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，或(2)5或6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个选自以下的取代基取代：(i)卤原子，(ii)任选地经1至3个卤原子取代的C1‑6烷基，和(iii)C1‑6烷氧基。5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为(1)C3‑
10
环烷基，或(2)6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个卤原子取代，并且R2为(1)C6‑
14
芳基，其任选地经1至3个卤原子取代，或(2)6元单环芳族杂环基团，其任选地经1至3个卤原子取代。6.6
‑
[5
‑
(二氟甲基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]

【专利技术属性】
技术研发人员：伊东昌宏，杉山英之，山本武志，挂川佳子，李金星，王俊思，笠原敬仁，吉川真人，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：