膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质制造方法及图纸

本发明专利技术涉及膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质，属于肿瘤医学技术领域。本发明专利技术通过对大量膀胱癌患者肿瘤样本的基因组测序数据进行单因素和多因素分析，评估各因素与总生存期的相关性，并建立了包括淋巴结状态、TOP1扩增、MYC扩增、CREBBP突变及CDKN2A缺失状态在内的5特征预后模型，该模型可以有效进行膀胱癌患者预后分层，为临床诊疗提供参考依据。床诊疗提供参考依据。床诊疗提供参考依据。

【技术实现步骤摘要】
膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质


[0001]本专利技术涉及膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质，属于肿瘤医学


技术介绍

[0002]膀胱癌是全球最常见的尿路恶性肿瘤，每年约有430, 000例新发病例和165, 000例死亡病例。膀胱癌（Bladder Cancer，BLCA）是一种由尿路上皮引起的高度普遍的癌症，95%的膀胱癌是尿路上皮癌，也称为移行细胞癌。目前，膀胱癌可根据肿瘤分期分为两大类：非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）。NMIBC的特征包括FGFR3突变的共激活，较高的复发率（50
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70%）以及较高的5年生存率（> 90%）。然而，MIBC的特征为TP53频繁突变，转移率高以及5年生存率小于50%。约70
‑
80%的膀胱癌患者患有NMIBC，其中20
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30%的患者将进展为MIBC，一旦检测到膀胱癌进展，患者的预后将显著降低。目前，在临床实践中，根治性膀胱切除术联合顺铂等新辅助治疗是MIBC的主要治疗方法。但部分患者对顺铂治疗的反应率低于50%，63%的患者由于化疗的毒性而被迫调整剂量，MIBC的存活率在过去30年中没有提高。因此，膀胱癌仍然是一种具有挑战性的疾病。
[0003]膀胱癌是一种高度分子异质性疾病，每个癌细胞的表型受多种癌细胞内源性和外源性特征的影响，这些特征可能驱动疾病的发展和治疗耐药性。目前，肿瘤TNM分期和淋巴结状态等临床特征在临床实践中最常被用于评估膀胱癌患者的结局。既往研究报道，具有高分期或淋巴结呈阳性的患者总生存期（OS）较差。然而，由于膀胱癌的生物学异质性，若预后仅基于TNM分期、淋巴结状态等临床特征进行评估，很难预测疾病进展。因此，考虑到膀胱癌的高度侵袭性和遗传变异性，在分子水平上确定与膀胱癌预后相关的重要风险标志物对于探索新的个体化疗法和提高生存率具有重要价值。本专利技术尝试从临床和基因组特征出发，探究膀胱癌预后相关的生物标志物，为临床诊疗管理提供参考。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的问题是对于膀胱癌预后效果缺少较好的标志物的问题，提出了具有较好预测效果的膀胱癌预后基因标志物。
[0005]本专利技术训练集是来自MSK
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IMPACT靶向测序数据（PMID: 25092538和 MSK, 2020）中筛选的185例膀胱癌患者，通过对临床特征和基因组测序数据进行单因素和多因素分析，筛选出与总生存期（OS）显著相关的特征，利用这些特征可以有效对膀胱癌患者的预后进行分层。
[0006]本专利技术基于单因素Log
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rank分析和多因素Cox回归分析，评估了膀胱癌患者的临床特征以及发生频率大于5%的基因变异对预后的影响，共鉴定出5个与OS显著相关（P < 0.050）的特征，分别是：淋巴结状态、TOP1基因扩增、MYC基因扩增、CDKN2A基因缺失以及CREBBP基因突变，均为膀胱癌预后的独立预测因子。
[0007]本专利技术还基于上述5个特征构建了具有较高分类准确性的联合判别模型，通过计算患者的风险评分对其进行预后分层，其预测性能优于单个基因模型性能。
[0008]本专利技术验证集是来自TCGA WES测序数据（PMID: 28988769）中筛选的265例膀胱癌患者。根据训练集得到的风险评分公式，我们计算了验证集中每个患者的风险评分，并根据风险评分阈值（风险评分≥1.07，高风险组）将训练集患者分为高风险组和低风险组，Kaplan
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Meier生存分析表明高风险组的OS较低风险组显著更差，此模型仍然能够区分某些OS较差的患者。
[0009]技术方案是：用于对标志物进行检测的试剂或装置在用于制备膀胱癌预后生存期的评估试剂中的应用，所述的标志物包括：淋巴结状态、TOP1基因、MYC基因、CREBBP基因或者CDKN2A基因中的一种或者几种的组合。
[0010]所述的淋巴结状态是指淋巴结转移阳性或阴性。
[0011]检测TOP1基因是指对TOP1基因的拷贝数进行检测；检测MYC基因是指对MYC基因的拷贝数进行检测；检测MYC基因是指对CREBBP基因是否发生突变进行检测；检测MYC基因是指对CDKN2A基因的拷贝数进行检测。
[0012]所述的应用中，还包括计算评分的步骤：评分=（α
×
LS）+（β
×
MYC
A
）+（γ
×
TOP1
A
）+（δ
×
CREBBP
T
）+（ε
×
CDKN2A
D
）；LS是指淋巴结是否转移；MYC
A
是指MYC基团是否存在扩增；TOP1
A
是TOP1基因是否存在扩增；CREBBP
T
是指CREBBP基因是否存在突变；CDKN2A
D
是CDKN2A是否存在缺失，α、β、γ、δ、ε都是参数。
[0013]上述的判定条件取“是”时，取值1，取“否”时取0。
[0014]1.0<α<1.1，1.3<β<1.4，1.1<γ<1.2，
‑
1.2<δ<
‑
1.3，0.2<ε<0.3。
[0015]对淋巴结转移进行进行检测的试剂或装置，包括：彩色多普勒超声、CT、PET
‑
CT、磁共振成像等影像学检查装置，以及淋巴结穿刺活检、淋巴结切除活检等细胞学检查试剂。
[0016]一种膀胱癌预后评估的装置，包括：淋巴结状态检测装置，用于对淋巴结是否转移进行判断；测序模块，用于对样本进行测序，获得TOP1基因、MYC基因、CDKN2A基因以及CREBBP基因的数据信息；判定模块，用于根据淋巴结状态检测装置和测序模块所获得的数据，计算出评分=（α
×
LS）+（β
×
MYC
A
）+（γ
×
TOP1
A
）+（δ
×
CREBBP
T
）+（ε
×
CDKN2A
D
）；LS是指淋巴结是否转移；MYC
A
是指MYC基团是否存在扩增；TOP1
A
是TOP1基因是否存在扩增；CREBBP
T
是指CREBBP基因是否存在突变；CDKN2A
D
是CDKN2A是否存在缺失，α、β、γ、δ、ε都是参数；当评分大于阈值时，认定样本膀胱癌预后较差。
[0017]所述的淋巴结状态检测装置选自彩色多普勒超声、CT、PET
‑
CT、磁共振成像等影像学检本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于对标志物进行检测的试剂或装置在用于制备膀胱癌预后生存期的评估试剂中的应用，所述的标志物包括：淋巴结状态、TOP1基因、MYC基因、CREBBP基因或者CDKN2A基因中的一种或者几种的组合。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的淋巴结状态是指淋巴结转移阳性或阴性；检测TOP1基因是指对TOP1基因的拷贝数进行检测；检测MYC基因是指对MYC基因的拷贝数进行检测；检测MYC基因是指对CREBBP基因是否发生突变进行检测；检测MYC基因是指对CDKN2A基因的拷贝数进行检测。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的应用中，还包括计算评分的步骤：评分=（α
×
LS）+（β
×
MYC
A
）+（γ
×
TOP1
A
）+（δ
×
CREBBP
T
）+（ε
×
CDKN2A
D
）；LS是指淋巴结是否转移；MYC
A
是指MYC基团是否存在扩增；TOP1
A
是TOP1基因是否存在扩增；CREBBP
T
是指CREBBP基因是否存在突变；CDKN2A
D
是CDKN2A是否存在缺失，α、β、γ、δ、ε都是参数；判定条件取“是”时，标志物取值1，取“否”时，标志物取值0。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，1.0<α<1.1，1.3<β<1.4，1.1<γ<1.2，
‑
1.2<δ<
‑
1.3，0.2<ε<0.3 。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，对淋巴结转移进行检测的试剂或装置包括：彩色多普勒超声、CT、磁共振成像、淋巴结穿刺活检用试剂、淋巴结切除活检用试剂中的一种或几种。6.一种膀胱癌预后评估装置，其特征在于，包括：淋巴结状态检测装置，用于对淋巴结是否转移进行判断；测序模块，用于对样本进行测序，获得TOP1基因、MYC基因、CDKN2A基因以及CREBBP基因的数据信息；判定模块，用于根据淋巴结状态检测装置和测序模块所获得的数...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑丽娟，邵阳，许斌，张雅儒，汪笑男，吴雪，包华，
申请(专利权)人：南京世和医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：