抗TIGIT抗体药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供稳定的抗TIGIT抗体药物组合物及其用途。该药物组合物含有缓冲液和抗TIGIT抗体或其抗原结合片段；其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中，所述药物组合物的pH为约5.0

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及治疗性药物组合物领域，具体涉及抗TIGIT抗体药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)是由一个细胞外免疫球蛋白结构域、I型跨膜区和两个ITIM基序组成的，主要在活化T细胞和NK细胞上表达的免疫调节受体(Stanietsky等，PNAS.2009,106,17858
‑
17863)。TIGIT识别配体为脊髓灰质炎病毒受体(PVR，CD155)和连接蛋白(Nectin)2(PVRL2/CD112)，该配体在多种不同的肿瘤细胞上过表达。已报道，TIGIT与配体PVR以高亲和力结合。TIGIT与配体结合，会激活由TIGIT的细胞质尾部中存在的以下两个基序所介导的抑制性信号:免疫受体尾部酪氨酸(ITT)样基序和免疫优势的基于酪氨酸的抑制性(ITIM)基序(Liu等，Cell death and differentiation 2013，20,456
‑
464；Stanietsky等，European journal of immunology,2013,43,2138
‑
2150)。肿瘤细胞表面配体通过与NK细胞和T细胞表面TIGIT的ITIM结构域结合，抑制NK细胞毒性和T细胞活性，从而介导肿瘤细胞的免疫逃避机制。已有多篇专利文献报导具有阻断TIGIT与其配体结合的抗TIGIT抗体，可通过抑制TIGIT介导的免疫抑制作用，用于肿瘤等疾病的治疗(WO2004/024068、WO2009/126688、WO2015/009856、WO2016/028656)。
[0003]对于提供能够单独地或与其它药剂相组合，通过降低人类TIGIT的抑制活性而使免疫系统的细胞攻击肿瘤细胞的其他更有效、特异、安全和/或稳定的药剂，存在着未满足的需求。

技术实现思路

[0004]本专利技术所述的药物组合物是一种含有与TIGIT特异性结合的人源抗体的高稳定性药物组合物。特别地，本专利技术发现海藻糖具有能明显提高药物组合物的稳定性。
[0005]本专利技术提供了一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；(2)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。
[0006]在一些方案中，上述药物组合物的pH为约5.0
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6.5，优选为约5.0
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6.0，更优选为约5.5。
[0007]在一些方案中，上述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0008]在一些方案中，所述药物组合物中抗TIGIT抗体或其抗原结合片段的浓度约为1
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300mg/mL，优选约为1
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250mg/mL，优选约为1
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200mg/mL，优选约为10
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80mg/mL，更优选10
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40mg/mL；更优选地，上述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段浓度约为5mg/mL，10mg/mL，15mg/mL，20mg/mL，25mg/mL，30mg/mL，35mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL，80mg/mL，90mg/mL，100mg/mL，110mg/mL，120mg/mL，130mg/mL或140mg/mL，优选约为10mg/mL，20mg/mL或40mg/mL。
[0009]在一些方案中，上述缓冲液选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和组氨酸缓冲液中一种或一种以上；优选地，所述缓冲液为醋酸缓冲液。
[0010]在一些方案中，上述缓冲液为组氨酸缓冲液，优选地，所述组氨酸缓冲液选自组氨酸
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盐酸盐缓冲液或组氨酸
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醋酸盐缓冲液，优选组氨酸
‑
盐酸盐缓冲液。
[0011]在一些方案中，上述组氨酸缓冲液为组氨酸
‑
盐酸盐缓冲液。在一些方案中，上述组氨酸
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盐酸盐缓冲液由组氨酸和组氨酸盐酸盐制成，优选L
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组氨酸和L
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组氨酸单盐酸盐。在一些方案中，组氨酸缓冲液由1
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30mM的L
‑
组氨酸和1
‑
30mM的L
‑
组氨酸单盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1到1:4的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:1组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸缓冲液由摩尔比为1:3的组氨酸和组氨酸盐酸盐制成。在一些方案中，组氨酸制剂为：由4.5mM的L
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组氨酸和15.5mM的L
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组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由7.5mM的L
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组氨酸和22.5mM的L
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组氨酸单盐酸盐制成的pH为5.5的组氨酸缓冲剂。在一些方案中，组氨酸制剂为：由15mM的组氨酸和15mM的组氨酸盐酸盐制成的pH为6.0的组氨酸缓冲液。
[0012]在一些方案中，上述组氨酸缓冲液为组氨酸
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醋酸盐缓冲液，优选地，两者的摩尔比为1:1到1.5:1，优选地，此类缓冲液的pH为5.5
±
0.3，优选约为5.5，优选地，这类缓冲液含有15
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20mM的组氨酸和12
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15mM的醋酸。
[0013]在一些方案中，上述缓冲液为醋酸缓冲液，优选地，所述醋酸缓冲液为醋酸
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醋酸钠缓冲液或醋酸
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醋酸钾缓冲液，优选醋酸
‑
醋酸钠缓冲液。在一些方案中，醋酸缓冲液由1
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30mM的醋酸和1
‑
30mM的醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液由摩尔比为约1:2.1的醋酸和醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液由摩尔比为约1:5.7的醋酸和醋酸钠制成。在一些方案中，醋酸缓冲液为：由约6.5mM的醋酸和约13.5mM的醋酸钠制成的pH约为5.0的醋酸缓冲液。在一些方案中，醋酸缓冲液为：由约3mM的醋酸和约17mM的醋酸钠制成的pH约为5.5的醋酸缓冲液。
[0014]在一些方案中，上述缓冲液为柠檬酸缓冲液，优选地，所述柠檬酸缓冲液为柠檬酸
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柠檬酸钠缓冲液。
[0015]在一些方案中，上述缓冲液的浓度约为1
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200mM，优选约为5
‑
200mM，优选约为10
‑
50mM，优选约为10
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30mM；优选约为20
‑
30mM，上述缓冲液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；和(2)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段；其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中，所述药物组合物的pH为约5.0
‑
6.5，优选为约5.0
‑
6.0。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲液选自醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和组氨酸缓冲液；优选地，所述缓冲液为醋酸缓冲液。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲液的浓度约为10
‑
50mM；优选地，所述缓冲液的浓度约为10
‑
30mM。4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述缓冲液的pH约为5.0
‑
6.5，优选约为5.0
‑
6.0。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自盐酸精氨酸、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖中的一种或一种以上；优选地，所述稳定剂为海藻糖或蔗糖。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述稳定剂为浓度约30
‑
200mM的氯化钠；或所述稳定剂为浓度约100
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300mM的甘露醇；或所述稳定剂为浓度约100
‑
300mM的山梨醇；或所述稳定剂为浓度约100
‑
300mM的蔗糖；或所述稳定剂为浓度约100
‑
300mM的海藻糖；或所述稳定剂为浓度约30
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200mM的盐酸精氨酸；或所述稳定剂为约30
‑
200mM的氯化钠与约30
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200mM的甘露醇的组合；或所述稳定剂为约30
‑
200mM的氯化钠与约30
‑
200mM的蔗糖的组合；或所述稳定剂为约30
‑
200mM的氯化钠与约30
‑
200mM的海藻糖的组合；优选地，所述稳定剂为约100
‑
300mM的海藻糖、100
‑
300mM的蔗糖、约100
‑
300mM的甘露醇或约100
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300mM的山梨醇；更优选为约100
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300mM的海藻糖。7.如权利要求1
‑
4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188，优选地，所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述表面活性剂浓度约为0.01％
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0.1％，优选地，所述表面活性剂浓度约为0.02％
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0.08％。9.如权利要求1
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4任一项所述的药物组合物，其中，所述抗TIGIT抗体包含：(I)氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的轻链可变区；或(II)氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的轻链可变区。10.如权利要求1
‑
4任一项所述的药物组合物，其中所述抗TIGIT抗体包含：(I)如SEQ ID NO:11所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:12所示的轻链氨基酸序列；或(II)如SEQ ID NO:13所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:14所示的轻链氨基酸序
列。11.如权利要求1
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4任一项所述的药物组合物，其中所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段浓度约为1
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200mg/mL，优选约为10
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80mg/mL，更优选约为10
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40mg/mL。12.如权利要求1
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11任一项所述的药物组合物，其包含如下(1)
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(8)任一项所示的组分，或分别由(1)
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(8)任一项所示的组分组成：(1)(a)约10mg/mL
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80mg/mL的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段；(b)约10
‑
30mM醋酸缓冲液，pH约为5.0；(c)约100
‑
300mM的山梨醇；以及(d)约0.01％
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0.1％的聚山梨醇酯80；或(2)(a)约10mg/mL
‑
80mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘沛想，刘洪川，张静，赵强，冯辉，
申请(专利权)人：苏州君盟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：