一种肝素类药物口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种肝素类药物口服制剂及其制备方法。一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。体外实验表明，本专利研制的口服制剂在模拟肠道消化液环境以及常温储存条件下稳定性高，易于生产和储存。体内实验表明，本专利研制的口服制剂能够显著提高肝素类药物的绝对生物利用度和相对生物利用度；且当本专利研制的口服制剂给药剂量为注射给药有效治疗剂量的4倍时，可达注射给药的有效血药浓度。给药的有效血药浓度。给药的有效血药浓度。

【技术实现步骤摘要】
一种肝素类药物口服制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种肝素类药物口服制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]静脉血栓栓塞是临床常见疾病，高发于术后、患癌和老年人群。静脉血栓栓塞是继心脏病和脑卒中之后的全球第三大心血管疾病，发病率和致死率呈逐年上升趋势。使用肝素类抗凝剂是临床治疗静脉血栓栓塞的主要手段。近年来，抗凝血药物的市场规模处于稳步增长的态势，其中，间接抗凝血酶抑制剂的市场份额占主导地位。间接抗凝血酶抑制剂的代表药物有普通肝素、低分子量肝素和华法令等。相关数据表明，在中国公立医疗机构使用的间接抗凝血酶抑制剂中，肝素类药物抗凝剂占主要地位。
[0003]但由于亲水性强、分子量大且带有大量负电荷，肝素类药物口服吸收困难，临床上只能通过皮下注射途径给药。为方便用药，患者通常以口服抗凝剂华法林代替。临床数据表明，华法林进入体内后存在不良反应多及药物相互作用发生率高等问题。如何提高肝素类药物的口服生物利用度是开发其口服制剂的关键。根据文献报道，目前能够提高肝素类药物口服生物利用度的方法主要分为三类：一是提高药物在胃肠道中的稳定性，二是增强药物的肠道渗透性，三是促进药物的淋巴吸收。其中，如何增强肝素类药物的肠道渗透性是提高其口服生物利用度的关键。按照促渗机制，常用的促渗手段主要分为以下三种：(1)将肝素类药物与脂质成分(如角鲨烯、聚甲基丙烯酸酯等)结合制成纳米粒或微粒，提高药物的亲脂性。纳米颗粒中的脂质成分有助于增强肠上皮细胞膜与纳米颗粒间的相互作用，促进肠上皮细胞吸附并内吞纳米颗粒，从而提高肝素类药物的口服吸收。(2)将肝素类药物或药物载体与特定的靶向分子(如胆酸盐、叶酸、维生素B12、转铁蛋白等)偶联，增强药物的靶向性。肠上皮细胞膜上存在多种结合转运体，偶联特定的靶向分子能够加强肝素类药物或药物载体与结合转运体的亲和力，从而提高肝素类药物的肠道转运率。(3)使用吸收促进剂(如表面活性剂、乙二胺四乙酸和壳聚糖及其衍生物等)，提高药物的肠道通透性。吸收促进剂能够打开肠上皮细胞间的紧密连接或者增加细胞膜通透性，从而提高肝素类药物的口服吸收。以上三种方法都能有效提高肝素类药物的肠道渗透性，同时，也存在一定的不足。前两种促渗方法在制备过程中涉及有机溶剂，不符合“绿色化学”的理念；制备过程相对复杂，制备成本较高；且合成或者偶联的过程很可能破坏肝素类药物的活性位点，使药物丧失药理活性。常用的吸收促进剂为阳离子表面活性剂，该类吸收促进剂通过扰乱肠道细胞的细胞膜，降低细胞膜的稳定性，从而提高药物的肠道通透性，但这种“扰乱”是不可逆的，对肠道组织的损害较大，安全性低。因此，目前还未有含有吸收促进剂的口服肝素类药物制剂上市。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于基于深共熔溶剂技术构建一种稳定且易于制备的肝素类药物口服制剂。本专利技术使用生物相容性好、安全性高的胆碱与香叶酸合成深共熔溶剂，将其与肝
素类药物结合形成递药系统。该递送系统能够增强肝素类药物的肠道渗透性，提高肝素类药物的口服生物利用度。
[0005]一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。
[0006]所述的肝素类药物和深共熔溶剂，其特征在于：所述的肝素类药物包括普通肝素、低分子量肝素和化学合成类肝素等常见肝素类药物；所述的深共熔溶剂是指由阴、阳离子组成的有机熔融盐，熔点通常低于100℃。
[0007]所述的阴、阳离子，其特征在于：所述的阴离子是指可作为氢键供体的有机酸(如香叶酸)、多元醇和糖；所述的阳离子是指可作为氢键受体的季铵盐类(如胆碱)、两性离子(如甜菜碱)等。
[0008]所述的肝素类药物口服制剂的制备方法为：
[0009]1)将胆碱溶液置于水浴中，搅拌下将香叶酸逐滴加入胆碱溶液中，反应至无二氧化碳溢出；
[0010]2)通过减压蒸发除去溶液中的溶剂；
[0011]3)将产物置于真空干燥箱中干燥，得深共熔溶剂；
[0012]4)将肝素类药物溶解于蒸馏水中，滴加入深共熔溶剂中，混合均匀后得深共熔溶剂
‑
肝素类药物递送系统。
[0013]所述的肝素类药物口服制剂的制备方法，其特征在于：
[0014]1)步骤1)中的胆碱与香叶酸的摩尔比为1:4到2:3；
[0015]2)步骤1)中的水浴温度为40℃，反应时间为12小时；
[0016]3)步骤2)中的加热温度为60℃，时间为2小时；
[0017]4)步骤3)中的干燥温度为60℃，时间为24小时；
[0018]5)步骤4)中，肝素类药物水溶液的浓度为0～100mg/mL，肝素类药物水溶液与深共熔溶剂的混合比例为1:1。
[0019]注射给药和口服给药是临床常用的给药方式。注射给药的剂量准确，药物在体内的吸收完全且迅速，起效快；但长期注射给药会引起注射部位组织损伤、疼痛和感染，患者的用药依从性差。相比于注射给药，口服给药具有无创、无疼痛、无需医护人员辅助和低成本等优点；同时，口服给药也存在药物吸收慢，易受胃肠内容物、胃肠蠕动状态及首过效应的影响，不适用于昏迷、呕吐或抽搐的病患等缺点。对于意识清醒且行动方便的患者来说，口服无疑是最经济、方便的服药方式。临床上能够口服给药的药物应避免注射给药。
[0020]深共熔溶剂(Deep eutectic solvents，DES)是由阳离子(氢键受体)和阴离子(氢键供体)以一定的化学计量比，在一定条件下形成的液态混合物，常温下的熔点通常低于100℃。组分间氢键的形成使组成分子的晶格能降低，导致混合物熔点降低而呈现液态。DES的制备工艺简单，具有挥发性低、稳定性高和不易燃等特点。这些特点高度符合“绿色化学”的制药理念。同时，DES还具有“可调节性”，即可以通过选择不同的阴、阳离子或者不同比例的阴、阳离子来改变DES的物理、化学性质与生物活性。在药物递送中，DES具有增加药物溶解度、提高药物稳定性和促进药物渗透性等作用，除此之外，DES还可以作为药物活性成分，构成新型给药体系，应用于解决传统药物低溶解度、低生物利用度和多晶型的问题。目前，DES在药物递送领域的应用还处于萌芽阶段。高黏性是限制DES发展的主要因素。DES在室温
下呈高黏性，在溶解药物时需要借助一定的机械外力。高黏性也限制了纯DES的流动性，若想将其作为辅料加入制剂中，可能需要预先调节DES的流动性，防止出现含量不均匀的问题。
[0021]本专利中选用胆碱(氢键受体)和香叶酸(氢键供体)作为DES的主要组成成分，这两种物质均被美国食品药品监督管理局列为“安全成分”。胆碱是卵磷脂的重要组成成分，普遍存在于植物和动物中，其口服半数致死剂量为3400mg/kg。胆碱对于神经系统具有重要调节作用，世界卫生组织推荐的胆碱摄取量为：男性550mg/天，女性425mg/天。香叶酸来源于豆蔻和柠檬草等植物，其口服半数致死剂量为3700mg/kg。同时，香叶酸也是我国卫生部门批准使用的一种食品调味剂。根据文献报道，以胆碱作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。2.根据权利要求1所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：所述的肝素类药物包括普通肝素、低分子量肝素和化学合成类肝素；所述的深共熔溶剂是指由阴、阳离子组成的有机熔融盐，熔点低于100℃。3.根据权利要求2所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：所述的阴离子是指可作为氢键供体的有机酸、多元醇和糖；所述的阳离子是指可作为氢键受体的季铵盐类、两性离子。4.根据权利要求3所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂，其特征在于：所述的阴离子是香叶酸；所述的阳离子是胆碱。5.根据权利要求4所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂的制备方法，其特征在于：1）将胆碱溶液置于水浴中，搅拌下将香叶酸逐滴加入胆碱溶液中，反应至无二氧化碳溢出...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，姜毓鑫，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：