一种盐酸多西环素溶液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种盐酸多西环素溶液，每100L溶液采用如下组分：以多西环素计10

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸多西环素溶液及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及兽药制剂
，特别是涉及一种盐酸多西环素溶液的配方、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]盐酸多西环素(Doxycycline Hyclate)也被称之为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，是一种四环素类广谱抗生素，具有广谱抑菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和支原体等都有较好的杀菌效果，常用来治疗病原菌引起的呼吸道疾病和胃肠道疾病。目前，兽医临床使用的盐酸多西环素制剂主要有注射液、片剂、可溶性粉、胶囊剂、子宫注入剂等。微囊技术、缓控释技术、脂质体技术等新型制剂工艺的发展为盐酸多西环素制剂的发展提供了很大空间。其中片剂、粉剂给药时容易造成给药不均的现象，易受到胃肠内容物、饲料、水质等影响，以固体形式投入水体中，溶解较慢，容易沉积在底部，并且其所含有的葡萄糖等可能会使水体发生营养化的问题，导致饮水管线中的细菌滋生；而胶囊剂、子宫注入剂、注射液在面对群体使用时需要面对给药频繁、步骤多、使用不方便、动物应激等问题，微囊技术、缓控释技术、脂质体技术对设备原材料要求均较高，因此开发一种方便、稳定、效果好的口服溶液剂型具有十分重要的意义。
[0003]盐酸多西环素以固体形式存在的时候较为稳定，在溶液中则会因为发生氧化、水解、异构化等多种降解反应而出现不稳定的情况，从而限制了盐酸多西环素在制备液体剂型方面的应用。
[0004]目前，通常采用盐酸多西环素与金属离子络合的手段使其形成络合物来提高盐酸多西环素的稳定性，如CN102144967B、CN102772360B，但是金属离子与多西环素形成络合物的同时也会加速药物的氧化变色，因此，采用此种方法制备的盐酸多西环素注射液长时间放置后颜色变得很深，有色杂质增多，氧化产物增加较快，且本领域技术人员研究发现若使用该已公开的专利技术注射液口服会影响盐酸多西环素的吸收。
[0005]CN110664744B体系中仍有不少的水，虽加入尿素、抗氧剂、依地酸二钠提高稳定性，但是该专利技术的加热时间为0.5
‑
2h，加热时间过长会导致盐酸多西环素溶液的有关物质增多等问题。
[0006]CN105012320A使用二甲基甲酰胺等有机溶剂，目前国内生产的均为工业级，尚未达到药用辅料的生产标准要求，若使用试剂级的，生产成本则会大大增加，且其使用的安全性不可确定，二甲基甲酰胺易燃，遇明火、高热、氧化剂接触有引起燃烧爆炸的危险，闪点仅为58℃，与皮肤接触有刺激症状，会出现水泡、瘙痒、灼痛；若以二甲基乙酰胺溶解盐酸多西环素，初始可以溶解，但随着搅拌进行又有盐酸多西环素析出，并不能完全溶解；该专利技术有水存在，其他稳定剂不足以使盐酸多西环素溶液保持稳定。
[0007]CN114028410A使用没食子酸丙酯可以起到一定的抗氧化效果，但是其易与铜、铁等离子发生呈色反应，虽加入柠檬酸避免发生呈色反应，但是其作用仍然有限；该专利技术使用柠檬酸本身含有结晶水，对于盐酸多西环素溶液整个体系是不稳定的；该专利技术使用的制备
容器为烧杯，在实验室中可能很好达到，但是对于企业来说更多的是使用不锈钢/搪玻璃/塑料等材质的反应釜，极少使用玻璃材质的；且该专利技术每100mL溶液剂使用的溶剂有5～30mL乙醇，如果放大至生产企业生产，对于乙醇不管是使用、运输还是储存均存在一定危险性。

技术实现思路

[0008]基于此，本专利技术提供了一种盐酸多西环素溶液及其制备方法，配方组成科学合理，工艺独特，可以稳定储存、抑菌效果好、可注射也可口服使用，方便治疗猪、鸡由革兰氏阳性菌、阴性菌引起的大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病以及支原体引起的呼吸道疾病；治疗水产动物由弧菌、嗜水气单胞菌、爱德华氏菌等引起的细菌性疾病。
[0009]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0010]一种盐酸多西环素溶液，每100L溶液中采用如下组分：以多西环素计10
‑
40kg的盐酸多西环素，抗氧化剂0.2
‑
0.8kg，增效剂0.5
‑
2.0kg，稳定剂4
‑
16L，溶剂余量；
[0011]其中，所述的抗氧化剂为食品添加剂特丁基对苯二酚；
[0012]所述的增效剂为L
‑
苹果酸和无水柠檬酸，质量比为1:1；
[0013]所述的稳定剂为聚乙二醇400；
[0014]所述的溶剂为1,2
‑
丙二醇。
[0015]优选地，所述的盐酸多西环素溶液每100L中，盐酸多西环素(以多西环素计):抗氧化剂:增效剂:稳定剂＝50kg:1kg:2.5kg:20L。
[0016]优选地，所述的特丁基对苯二酚含量(以C
10
H
14
O2计)≥99.0wt％。
[0017]优选地，所述的L
‑
苹果酸水分≤2.0wt％，按无水物计算C4H6O5含量不得少于99.0wt％，无水柠檬酸水分≤0.5wt％，柠檬酸含量为99.5～100.5wt％。
[0018]优选地，所述的聚乙二醇400水分不得过1.0wt％。
[0019]优选地，所述的1,2
‑
丙二醇水分≤0.2wt％，相对密度1.035～1.037。
[0020]优选地，所述一种盐酸多西环素溶液的制备方法，采用如下组分：以多西环素计10
‑
40kg的盐酸多西环素；特丁基对苯二酚0.2
‑
0.8kg；L
‑
苹果酸和无水柠檬酸合计0.5
‑
2.0kg，质量比为1:1；聚乙二醇400 4
‑
16L；1,2
‑
丙二醇作为余量补充至100L溶液；制备步骤如下：
[0021]在氮气环境下，取适量1,2
‑
丙二醇(约为总体积60％)和处方量聚乙二醇400，边搅拌边依次加入处方量特丁基对苯二酚、无水柠檬酸、L
‑
苹果酸，边搅拌溶解边加热至70
‑
75℃，加入处方量盐酸多西环素，体系温度降至60
‑
65℃，保持温度，搅拌至充分溶解，冷却后用1,2
‑
丙二醇定容至100L，过滤，检验合格后灌封，灌封前后向容器内充入氮气，包装，即得所述盐酸多西环素溶液；也可以按注射液要求进行注射剂的常规工艺处理，即得所述盐酸多西环素注射液。
[0022]优选地，所述反应设备为可加热、密封的设备，且制备全程在氮气环境中进行。
[0023]优选地，所述一种盐酸多西环素溶液的应用，以多西环素计：
[0024](1)混饮：每1L水，猪25～50mg，鸡300mg，连用3～5日；
[0025](2)肌内注射：一次量，每1kg体重，猪5～10mg，一日一次，连用2～3日；
[0026](3)用于治疗水产动物时，拌饵投喂：每吨饲料添加30～50mL，连用3～5日。
[0027]采用上述方案后，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸多西环素溶液，其特征在于每100L溶液中采用如下组分：以多西环素计10
‑
40kg的盐酸多西环素，抗氧化剂0.2
‑
0.8kg，增效剂0.5
‑
2.0kg，稳定剂4
‑
16L，溶剂余量；其中，所述的抗氧化剂为食品添加剂特丁基对苯二酚；所述的增效剂为L
‑
苹果酸和无水柠檬酸，质量比为1:1；所述的稳定剂为聚乙二醇400；所述的溶剂为1,2
‑
丙二醇。2.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于所述的盐酸多西环素溶液每100L中，以多西环素计的盐酸多西环素:抗氧化剂:增效剂:稳定剂＝50kg:1kg:2.5kg:20L。3.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于所述的特丁基对苯二酚含量，以C
10
H
14
O2计，≥99.0wt％。4.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于所述的L
‑
苹果酸水分≤2.0wt％，按无水物计算C4H6O5含量不得少于99.0wt％，无水柠檬酸水分≤0.5wt％，柠檬酸含量为99.5～100.5wt％。5.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于所述的聚乙二醇400水分不得过1.0wt％。6.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于所述的1,2
‑
丙二醇水分≤0.2wt％，相对密度1.035～1.037。7.如权利要求1所述的一种盐酸多西环素溶液，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：林章秀，许世宗，胡晓晖，张声虔，李惠静，
申请(专利权)人：厦门惠盈动物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：