一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，该方法包含：将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV。本发明专利技术的方法，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体，后处理简便，且对设备要求不高、操作简单，大大降低了生产成本，工艺更加高效绿色，能适用于工业化生产。能适用于工业化生产。能适用于工业化生产。

Preparation method and application of a phosphine ligand baryphos intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]具有轴手性的邻位四取代联芳基结构广泛存在于药物和天然产物分子中。许多具有独特优势的手性催化剂和配体也是基于轴手性的联芳基骨架发展而来。在所有构建轴手性联芳基结构的策略中，不对称偶联无疑是最为简洁且直接的方法之一。通过不对称偶联合成具有轴手性的联芳基结构，尤其是邻位四取代联芳基化合物的挑战在于提高偶联反应的反应活性和对映选择性。
[0003]中国科学院上海有机化学研究所汤文军团队前期利用基于苯并氧杂膦烷结构的P
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手性单膦配体和底物之间的次级相互作用发展了用于合成轴手性邻位三取代联芳基化合物的不对称Suzuki
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Miyaura偶联反应(J.Am.Chem. Soc.2014,136,570
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573)。为了实现具邻位四取代轴手性联芳基的高效不对称合成，研究团队在该工作中提出了新的偶联模式，即通过手性配体分别与两个偶联底物产生次级相互作用来调控反应的对映选择性。根据这一设想，研究团队设计了含有叔醇作为氢键供体的手性膦配体。经过对配体结构的优化，该团队最终设计了含有两个环戊基的手性膦配体BaryPhos，并发展了一个高效、普适的不对称Suzuki
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Miyaura偶联反应(J.Am.Chem.Soc.2020,142, 8036
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8043)。
>[0004]对于膦配体BaryPhos的现有合成路线如下图1所示，从化合物I出发，采用NBS进行溴化得到溴代产物II，随后溴代产物II与环戊烯基频哪醇硼酸酯在金属钯的催化下进行Suzuki偶联得到双环戊烯基取代产物III，再通过Pd(OH)2/C的催化氢化还原烯烃双键得到环戊基取代的产物IV，化合物 IV可以经过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。该制备路线中，为了制备环戊基取代产物IV，一方面需要用到昂贵的环戊烯基频哪醇硼酸酯，且高达5当量；另一方面在Suzuki 偶联和还原过程都用到贵金属钯，且需要涉及易燃易爆的氢气还原条件，导致该路线合成成本高、存在安全风险，不易放大生产。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，解决了现有膦配体Baryphos制备中原有路线中采用贵金属钯催化的偶联反应和钯催化氢化还原两步反应中原料昂贵、氢化工艺风险性高的问题，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术提供了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含：
[0008][0009]将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV或其对映体；其中，所述的酸催化剂为Lewis酸或质子酸；所述有机溶剂选自芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。
[0010]优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值至少为2。
[0011]优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值为 2～4。
[0012]优选地，所述的酸催化剂为Lewis酸时，所述的酸催化剂与化合物I或其对映体的摩尔比值为1～2；所述的酸催化剂为质子酸时，所述的酸催化剂与化合物I的摩尔比值为0.1。
[0013]优选地，所述的Lewis酸选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2中的一种或两种以上；所述的质子酸选自甲磺酸和/或硫酸。
[0014]优选地，所述的芳烃类溶剂选自苯、氯苯或硝基苯；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或二氯乙烷。
[0015]优选地，所述傅克烷基化反应的温度为室温～80℃。更优选地，所述傅克烷基化反应的温度为40～50℃。
[0016]优选地，所述化合物I或其对映体与有机溶剂的用量为1g:(5～10)mL。
[0017]优选地，所述傅克烷基化反应完毕后，进行后处理：将反应液降温至内温5～10℃后，加入稀盐酸溶液，搅拌，分液，有机相依次用水、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，随后加入无水硫酸钠干燥，有机相过滤、浓缩；将所得浓缩残渣加入石油醚打浆，过滤，石油醚洗涤滤饼，烘干，得到化合物IV；或将所得浓缩残渣经硅胶柱层析纯化，得到化合物IV。
[0018]更优选地，所得浓缩残渣经硅胶柱层析纯化，采用的流动相石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1至1：1。
[0019]本专利技术的另一目的是提供一种所述的制备方法在制备膦配体Baryphos 中的应用。
[0020]优选地，膦配体Baryphos的制备方法包含：
[0021][0022]将所述的制备方法获得的中间体化合物IV依次通过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。
[0023]优选地，将所述的制备方法获得的中间体化合物IV于水分≤500ppm的 THF中，在氮气氛围下，滴加LDA(二异丙基氨基锂)，控制内温不超过
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50℃，加完后于
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60℃继续反应，然后滴加无水丙酮，加完后撤除冷浴，恢复至室温反应，待反应结束后，后处理得到化合物V；将化合物V于THF中，搅拌至澄清，室温下加入聚甲基氢硅氧烷和Ti(iPrO)4，加热至80℃回流反应；待反应完毕后，降至室温，缓慢滴加脱氧的30％NaOH溶液，滴加过程控制内温不超过45℃，滴加完毕后加热到60℃反应；待反应结束后，后处理得到化合物VI。
[0024]本专利技术的膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，解决了现有膦配体Baryphos制备中原有路线中采用贵金属钯催化的偶联反应和钯催化氢化还原两步反应中原料昂贵、氢化工艺风险性高的问题，具有以下优点：
[0025]本专利技术的方法，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体，后处理简便，且对设备要求不高、操作简单，大大降低了生产成本，工艺更加高效绿色，能适用于工业化生产。
附图说明
[0026]图1为化合物IV的1H NMR数据谱图。
[0027]图2为化合物V的1H NMR数据谱图。
[0028]图3为本专利技术实施例所制备的Baryphos(VI)的1H NMR数据谱图。
具体实施方式
[0029]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]实施例1
[0031]一种膦配体Bar本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含：将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV或其对映体；其中，所述的酸催化剂为Lewis酸或质子酸；所述有机溶剂选自芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值至少为2。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值为2～4。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸催化剂为Lewis酸时，所述的酸催化剂与化合物I或其对映体的摩尔比值为1～2；所述的酸催化剂为质子酸时，所述的酸催化剂与化合物I的摩尔比值为0.1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：董伟，王睿，郑新华，
申请(专利权)人：宁波赜军医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：