一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺，属于医药制剂领域。所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂按重量百分比计，包括氯吡格雷0.1

A solid preparation of clopidogrel bisulfate and its preparation process

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，尤其涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺。

技术介绍

[0002]硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，继而抑制ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，达到抑制血小板聚集的作用。临床上主要用于动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防：1、近期心肌梗死患者(从几天到小于35天)，近期缺血性卒中患者(从7天到小于6个月)或确诊外周动脉性疾病的患者；2、急性冠脉综合征的患者：非ST段抬高型急性冠脉综合征(包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死)，包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用；用于ST段抬高型急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
[0003]氯吡格雷为粘稠的油状物，即使成磷酸氢盐后，其粘度依旧较大，在片剂生产中会出现严重的粘冲问题。此外，处方中两种辅料的熔点很低(聚乙二醇6000为60℃左右，氢化蓖麻油为75℃左右)，片剂生产过程中因摩擦造成的压片机冲头高温，易导致低熔点辅料的熔化，加剧氯吡格雷的粘冲问题。
[0004]另外，氯吡格雷分子结构中含手性碳和酯键，对光、湿、热、高pH均较敏感，易发生降解。在片剂制备过程中，压片机长时间高速运转易导致冲头高温，造成氯吡格雷手性反转和降解。
[0005]中国专利申请201610681842.7中公开了一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法，由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定固体片剂。所述的氯吡格雷硫酸盐固体片剂以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以微晶纤维素、维生素E、填充剂、崩解剂、润滑剂、海藻酸钠微球以及改性微粉硅胶，通过对具有中空介孔结构的微粉硅胶进行三甲基氯硅烷表面修饰给行处理，利用海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，与改性微粉硅胶混合，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体的问题。
[0006]中国专利申请200910256453.X中公开了一种固体制剂及其制备方法，具体涉及氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于二甲硅油的应用既可防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，又能适合规模化大生产的制剂处方及工艺，解决了药物降解问题，提高了药物稳定性；同时也解决了压片过程中出现的粘冲现象，提高了产品质量。
[0007]但是上述专利中公开的方法都不能完全解决氯吡格雷的的降解以及溶出度较低的问题。氯吡格雷的左旋异构体和降解物氯吡格雷酸均几乎无抗血小板凝聚作用，且有动物实验结果显示左旋构型的毒性显著高于右旋构型。因此生产中需严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量，以保证药品的安全性和有效性；另外，由于氯吡格雷原料的
自身特性，生产过程会影响产品质量和生产顺畅性，而上述专利的方法无法较好的解决该问题。
[0008]因此，亟需提供一种安全性、有效性高，稳定性好，溶出度高的硫酸氢氯吡格雷固体制剂制备工艺。

技术实现思路

[0009]基于现有技术中存在的缺陷和不足，本专利技术的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺，采用本专利技术公开的工艺制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂化学性质稳定，克服了生产过程中不可避免的降解的问题；采用流化床一步制粒工艺，工艺过程简单、可控，制得的固体制剂明显改善了体外溶出，与原研片剂市售产品质量更为接近。
[0010]另外，采用本专利技术公开的工艺制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂可以进一步制备成片剂或丸剂，采用本专利技术公开的方法制备得到的片剂能够避免传统片剂工艺过程容易出现的手性转化和降解问题，提高了药物稳定性。
[0011]本专利技术采用了以下技术方案：
[0012]一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷0.1
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30％，填充剂20
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50％，增溶剂1
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5％，粘合剂3
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10％，润滑助流剂1
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10％，甜味剂10
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35％和芳香矫味剂0.5
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10％。
[0013]优选地，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷5
‑
20％，填充剂30
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40％，增溶剂2
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4％，粘合剂4
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7％，润滑助流剂3
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5％，甜味剂15
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25％和芳香矫味剂2
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5％。
[0014]作为一些优选地实施方案，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比为5
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30:1:1
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5；
[0015]优选地，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比8
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15:1:1
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3；
[0016]再优选地，所述的填充剂、增溶剂和粘合剂的配比8:1:1。
[0017]作为一个优选地实施方案，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂3％，粘合剂5％，润滑助流剂5％，甜味剂25％和芳香矫味剂2％。
[0018]在另一优选实施方案中，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂5％，粘合剂5％，润滑助流剂8％，甜味剂20％和芳香矫味剂2％。
[0019]其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或几种；
[0020]优选地，所述的填充剂选自微晶纤维素或/和甘露醇。
[0021]所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和吐温
‑
80中的一种或几种；
[0022]优选地，所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯或/和硬脂酸聚烃氧(40)酯；
[0023]再优选地，所述的增溶剂为聚氧乙烯(8)硬脂酸酯。
[0024]所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶中的一种或几种；
[0025]优选地，所述的粘合剂选自羟丙基纤维素。
[0026]所述的润滑助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或几种；
[0027]优选地，所述的润滑助流剂选自胶态二氧化硅或/和二氧化硅。
[0028]所述的甜味剂选自葡萄糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、阿斯巴甜和糖精钠中的一种或几种；
[0029]优选地，所述的甜味剂选自蔗糖或/和山梨醇。
[0030]所述的芳香矫味剂选自苹果香精、香蕉香精、薄荷香精、葡萄香精和樱桃香精中的一种或几种。
[0031]优选地，所述的芳香矫味剂选自苹果香精或葡萄香精中的一种。
[0032]本专利技术还提供了上述硫酸氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计，包括氯吡格雷0.1
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30％，填充剂20
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50％，增溶剂1
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5％，粘合剂3
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10％，润滑助流剂1
‑
10％，甜味剂10
‑
35％和芳香矫味剂0.5
‑
10％。2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷5
‑
20％，填充剂30
‑
40％，增溶剂2
‑
4％，粘合剂4
‑
7％，润滑助流剂3
‑
5％，甜味剂15
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25％和芳香矫味剂2
‑
5％。3.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂3％，粘合剂5％，润滑助流剂5％，甜味剂25％和芳香矫味剂2％。4.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：按重量百分比计包括氯吡格雷20％，填充剂40％，增溶剂5％，粘合剂5％，润滑助流剂8％，甜味剂20％和芳香矫味剂2％。5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或几种；所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和吐温
‑
80中的一种或几种；所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶中的一种或几种；所述的润滑助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或几种。6.根据权利要求3所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素或/和甘露醇；所述的增溶剂选自聚氧乙烯(8)硬...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈俣，
申请(专利权)人：浙江高跖医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：