一种盐酸阿罗洛尔的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，该方法以5

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿罗洛尔的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸阿罗洛尔(Arotinolol Hydrochloride)化学名为5
‑
[2
‑
[2RS]‑3‑
(1,1
‑
二甲基乙基)氨基
‑2‑
(羟基丙基)硫基
‑4‑
噻唑基]噻吩
‑2‑
甲酰胺盐酸盐，结构式如I 所示。
[0003][0004]盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，主要用于临床原发性高血压(轻度
‑
中度)、心绞痛、心动过速性心。律失常、原发性震颤等。盐酸阿罗洛尔是一种选择性β1
‑
肾上腺素受体拮抗剂，同时具有轻微阻滞α1
‑
肾上腺受体的作用，可在降压的同时抑制α
‑
肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，具有用量少、副作用小、疗效优、药效长等优点。
[0005]盐酸阿罗洛尔主要是主要有三种合成路线：
[0006]专利EP 0021840公开了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，如下所示：
[0007][0008]此路线以5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺为起始原料经溴代再与二硫代氨基甲酸铵环化成中间体5
‑
(2
‑
巯基4
‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰胺在和中间体1
‑
叔丁氨基
‑3‑
氯
ꢀ‑
2丙醇缩合成盐生成盐酸阿罗洛尔。此路线制备使用有毒有害的溴素，中间纯化很复杂，同时1
‑
叔丁氨基
‑3‑
氯
‑
2丙醇稳定性差，而路线二和三则需两步取代得到产物，所需的起始原料5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酸非常昂贵，经济性差。
[0009]中国专利CN104370900A公开了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：(1) 制备2
‑
[2,3
‑
环氧丙基
‑4‑
(5
‑
氨基甲酰
‑2‑
噻吩基)]噻唑；(2)将上述2
‑
[2,3
‑
环氧丙基
‑4‑
(5
‑
氨基甲酰
‑2‑
噻吩基)]噻唑溶解到无水乙醇中，加入叔丁胺，回流反应得到阿罗洛尔；(3)将上述阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中加浓盐酸成盐生成盐酸阿罗洛尔。此方法起始物料5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰胺同样是从5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺经溴代，环化制备而成。对环境不友好，价格高昂。此路线最后步骤使用高沸点溶剂DMSO，溶残超标的风险极大。
[0010][0011]专利CN112300149公布了另一种一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，分别构建母核和侧链，再一锅法连接，如下所示：
[0012][0013]此方法路线过长，收率低。构建的的侧链额外还需要脱保护，使用贵金属催化剂，原子经济性差。

技术实现思路
：
[0014]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种盐酸阿罗洛尔的新的制备方法，以5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺为原料，仅使用催化量的溴化铜一锅法溴代环合制备了关键中间
体5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰胺。此路线缩短了一步，溴代试剂改为催化量的溴化铜,更为廉价，操作简单，绿色环保，同时无需使用高沸点溶剂，产品纯度高，易于工业化，合成路线如下：
[0015][0016]为实现上述技术效果，本专利技术采用了如下的技术方案：
[0017]一种结构式I所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法。
[0018][0019]包括如下步骤：
[0020]步骤一，结构式IV的化合物的制备
[0021][0022]以结构式V的化合物为起始物，一锅法使用硫化铜溴代、环合，得到结构式IV 的化合物。
[0023][0024]步骤二，结构式III的制备
[0025][0026]叔丁胺、环氧氯丙烷和盐酸在甲醇中反应，经浓缩结晶得到III
[0027]步骤三，结构式II的制备
[0028][0029]结构式IV的化合物和结构式III的化合物反应得到结构式II的化合物，即游离态阿罗洛尔
[0030]步骤四，结构式I化合物制备
[0031]结构式II的化合物与盐酸反应得到结构式I的化合物，即盐酸阿罗洛尔。
[0032]上述合成路线如下所示：
[0033][0034]优选地，所述反应步骤1中，所述结构式V的化合物与溴化铜的摩尔比为 1:0.1
‑
1:0.5；更优选为1:0.3。
[0035]优选地，所述反应步骤1中，反应溶剂为DMSO。
[0036]优选地，反应步骤1中，结构式V的化合物与DMSO的质量体积比为1:4
‑
1:12，更优选为1:6
‑
1:10。
[0037]优选地，所述反应步骤1中，反应温度为70
‑
110℃，更优选80
‑
100℃。
[0038]优选地，反应步骤1中，所述结构式V的化合物与二硫代氨基甲酸铵的摩尔比为1:1.0
‑
1:2.0；更优选为1:1.5。
[0039]优选地，反映步骤2中的反应温度为20
‑
60℃，更优选25
‑
45℃。
[0040]优选地，所述步骤2中，结晶反应溶剂为乙醇和异丙醇的一种，更优选乙醇。
[0041]优选地，反应步骤2中，叔丁胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.0
‑
1:2.0；更优选为 1:1.1。
[0042]优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物与结构式III的化合物摩尔比为1:
1.0
‑
1:2.0；更优选为1:1.2。
[0043]优选地，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物与氢氧化钠的摩尔比为 1:2.0
‑
1:4.0；更优选为1:2.5。
[0044]优选地，所述步骤3中，反映步骤3中的反应温度为20
‑
60℃，更优选25
‑
45℃。优选地，反应步骤4中，结构式II的化合物与甲醇的质量体积比为5：1
‑
15：1，更优选为8:1
‑
12:1。
[0045]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿罗洛尔关键中间体5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰胺的制备方法，其特征在于以5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺、二硫代氨基甲酸铵为原料，使用催化量的溴化铜一锅法溴代环合制备。2.权利要求1所述制备方法，其特征在于5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺与溴化铜的摩尔比为1:0.1
‑
1:0.5，优选为1:0.3；5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺与二硫代氨基甲酸铵的摩尔比为1:1.0
‑
1:2.0，优选为1:1.5。3.权利要求1
‑
2所述制备方法，其特征在于反应溶剂为DMSO，5
‑
乙酰基噻吩
‑2‑
甲酰胺与DMSO的质量体积比为1:4
‑
1:12，优选为1:6
‑
1:10。4.权利要求1
‑
3所述制备方法，其特征在于反应温度为70
‑
110℃，更优选80
‑
100℃。5.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1：使用权利要求1
‑
4中任一方法制备中间体5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰胺；步骤2：使用叔丁胺、环氧氯丙烷和盐酸在甲醇中反应，经浓缩结晶得到1
‑
氯
‑3‑
[(2
‑
甲基
‑2‑
丙基)氨基]
‑2‑
丙醇盐酸盐；步骤3：5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
噻吩甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈俣，刘晶，李丹君，罗秀彩，
申请(专利权)人：浙江高跖医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：