一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。对合成的截短侧耳素衍生物进行结构表征后，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的体外抗菌实验表明，本发明专利技术合成的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物具有较强的抗菌活性，对HepG2、HEK293和A549细胞的体外细胞毒性实验表明，本发明专利技术合成的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物具有较低的毒性，体外抗支原体活性研究表明，本发明专利技术合成的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物具有良好的抗支原体活性。本发明专利技术提供的制备该截短侧耳素衍生物的方法原料易得，反应条件简单、温和，产物收率高，适合工业化生产，并在抗病原微生物方面具有良好的应用前景。病原微生物方面具有良好的应用前景。病原微生物方面具有良好的应用前景。

A truncated pleurotin derivative containing pyridine quaternary ammonium salt side chain with antiviral microbial activity and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]多年来，随着抗生素的滥用，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度也越来越高，多重耐药菌不断出现，多种具有耐药性的“超级细菌”开始在全球蔓延，对人类的健康构成新威胁。因此，探索具有新型抗菌作用机制、且具有良好生物利用度的广谱抗菌药物具有重要意义。
[0003]截短侧耳素是一种带有刚性的5
‑6‑
8三环结构碳骨架的二萜类化合物，研究显示，它对革兰阳性菌和支原体具有良好的抑制作用。截短侧耳素的抗菌机制不同于市场上现有抗生素的抗菌机制，主要是通过与细菌核糖体肽酰转移中心(PTC)发生作用，干扰tRNA与P
‑
位点和A
‑
位点结合，从而抑制蛋白质的合成，由于PTC高度的保守性，使其耐药率较低。目前以截短侧耳素为骨架进行结构修饰的上市药物泰妙菌素、瑞他莫林、沃尼妙林和来法莫林为研发其他种类的截短侧耳素衍生物提供了思路。由于截短侧耳素及其衍生物特殊的抗菌机制和耐药缓慢的特点，使其成为目前抗生素研究的热点之一。
[0004]季铵盐类阳离子表面活性剂除具有表面活性剂的表面吸附、降低表面张力及在溶液中聚集等基本特性外，还具有抑制和杀灭微生物等生物效应。除此之外，季铵盐类化合物对人体毒性低、刺激性轻、腐蚀性小，并且价格低廉，在医疗卫生、食品和日用化工等领域得到广泛应用。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用，治疗由耐药菌或支原体引起的感染性疾病。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0007]本专利技术公开了一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
[0008][0009]式中，R为或3
‑
15个碳的烷烃中的一种；
[0010]其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。
[0011]优选地，代表性化合物如下：
[0012][0013][0014]优选地，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0015]本专利技术还公开了上述具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
[0016]1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
[0017]其中，中间体Ⅰ为
[0018]2)以步骤1)制得的中间体Ⅰ和4
‑
巯基吡啶为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
[0019]其中，中间体Ⅱ为
[0020]3)以步骤2)制得的中间体Ⅱ和含不同取代基的溴甲基芳杂环类化合物或碳原子数为3
‑
15的溴代烷烃类化合物为原料进行反应，经分离纯化，即得通式Ⅰ所示结构的具有吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
[0021]优选地，步骤1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤2)中，中间体Ⅰ与4
‑
巯基吡啶的摩尔比为1：1.2；步骤3)中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2
‑
6)。
[0022]优选地，步骤1)中，所述的反应以二氯甲烷作溶剂，三乙胺和4
‑
二甲氨基吡啶作催化剂，室温下搅拌反应8小时；步骤2)所述的有机溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺；所述的反应条件为60℃加热反应6小时；步骤3)所述的反应以甲苯、丙酮或乙腈作为溶剂，反应时间为12
‑
48小时。
[0023]本专利技术还公开了上述具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
[0024]优选地，所述抗菌产品为治疗感染性疾病的药物制剂。
[0025]进一步优选地，所述药物制剂为单独使用或与可药用的赋形剂、稀释剂混合制成
口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂或微丸剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂。
[0026]优选地，所述感染性疾病为人或动物由病原微生物引起的感染性疾病。
[0027]进一步优选地，所述病原微生物为耐药菌或支原体。
[0028]进一步优选地，所述耐药菌为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌或耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，所述支原体为猪肺炎支原体标准菌株J株、猪肺炎支原体临床分离株LH株、猪鼻支原体标准株BTS
‑
7株、鸡毒支原体标准株R株或鸡滑液囊支原体WVU 1853株。
[0029]本专利技术还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
[0030]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0031]本专利技术提供的一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，通过将季铵盐引入到截短侧耳素母核中，制得一类截短侧耳素季铵盐类化合物，该类化合物具有较好的抗病原微生物活性。经初步生物活性测试和安全性评价表明该类截短侧耳素衍生物具有较好的抗菌活性和安全性，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌等革兰氏阴性菌的体外抗菌实验表明，本专利技术合成的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物具有较强的抗菌活性，优选化合物2对沙门氏菌ATCC 14028、表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和ATCC 29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591、大肠杆菌ATCC 25922和CMCC 44103以及鲍曼不动杆菌ATCC 19606均表现出优异的抑菌效果，其对沙门氏菌ATCC 14028、表皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 25923和ATCC 29213的抑制作用更是优于三种上市药物(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)。优选化合物1、2、6对临床分离耐药菌株(MDR
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PA 18
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126、MDR
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KP 18
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893、MRSA 18
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171、VRE 18
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80和CR<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：式中，R为或3
‑
15个碳的烷烃中的一种；其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。2.根据权利要求1所述的一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，代表性化合物如下：
3.根据权利要求1所述的一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
‑
3任意一项所述的一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；其中，中间体Ⅰ为2)以步骤1)制得的中间体Ⅰ和4
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巯基吡啶为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝霖雨，梁承远，张传良，辛亮，赵梅仙，李京忆，张少军，武康雄，田蕾，
申请(专利权)人：中牧实业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：