一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。本发明专利技术组合物由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份和/或成分C为1～10份；所述成分A为卡麦角林或其盐；所述成分B为无机钙盐；所述成分C为有机酸。本发明专利技术含有卡麦角林的组合物有效提高了卡麦角林含量的均质性和稳定性，显著改善其储存稳定性。同时，将本发明专利技术含有卡麦角林的组合物采用常规方法可制备成常规制剂，商业化生产的可行性高，能够在医药品产业中应用。能够在医药品产业中应用。

The invention relates to a composition containing cabergoline and a preparation method and application thereof

【技术实现步骤摘要】
一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]高催乳素血症(Hyperprolactinemia，HPL)是一种因为下丘脑
‑
垂体
‑
性腺轴功能紊乱，主要是由于下丘脑多巴胺合成功能障碍或多巴胺向垂体输送功能障碍所引起的疾病，其病因包括应激，以及下丘脑、垂体疾病等原因所导致，主要表现是血清泌乳素水平增高，高于1.14nmol/L或25μg/L。高催乳素血症的治疗方法主要是针对原发病进行药物治疗为主(多巴胺受体激动剂，如溴隐亭等)，手术治疗及放疗为辅，但都需要根据个体化原则进行治疗。高泌乳素血症的治疗效果跟病因有很大关系，如果是功能性或者肿瘤引起的泌乳素增高，一般药物治疗后能有效改善月经及生育功能，药物治疗效果不好的，可以采取手术治疗，预后尚可。
[0003]溴隐亭(Bromocriptine)的通用名称为甲磺酸溴隐亭片，它是一种多巴胺受体激动剂，属于麦角灵衍生物，为国内治疗高泌乳素血症的一线药物(卡麦角林与溴隐亭治疗高泌乳素血症对比研究[J]，现代仪器与医疗，2012，21(4)：25
‑
43)。溴隐亭与下丘脑分泌的抑制因子相似，可直接作用于垂体的催乳素分泌细胞，从而抑制催乳素的分泌，使血中催乳素水平降低和乳腺分泌减少，以达到治疗疾病的目的。但是，许多患者反映使用溴隐亭治疗反弹性很强，一旦停药马上就会反弹，只能连续不断地接着服用。此外，该药物的不良反应比如：恶心、呕吐、晕厥、口干、便秘、腹泻、嗜睡等反应较为明显，患者生活质量较差。
[0004]其实，患者还有一种药物可以选择，为卡麦角林，是溴隐亭的更新换代用药。临床观察表明，卡麦角林的疗效和耐受性均优于溴隐亭，是国外治疗高催乳素血症的首选口服药，使用更安全、更有效(卡麦角林和溴隐亭比较治疗高泌乳素血症系统评价[D]，福建医科大学，2009)。患者服用时，只需要一周两次，每次半片，临床疗效和耐受性良好。此外，卡麦角林可明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失，可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤。
[0005]已知以下结构式的卡麦角林(化学名：1
‑
[(6
‑
烯丙基麦角灵
‑
8β
‑
基)甲酰基]‑1‑
[3
‑
(二甲氨基)丙基]‑3‑
乙基脲，CAS号81409
‑
90
‑
7，国际通用名：Cabergoline)为人工合成的麦角林衍生物，为一种强效、长效多巴胺激动剂，可用于治疗高催乳素血症。卡麦角林与多巴胺受体D2具有高度亲和力，直接抑制垂体催乳素分泌细胞，降低催乳素分泌。卡麦角林可经胃肠道迅速吸收，经肝脏代谢为无活性物质，90％以上的药物可通过胆汁或尿液排出，具有良好安全性(Wang A T,Mullan R J,Lane M A,et al.Treatment of hyperprolactinemia:a systematic review and meta
‑
analysis[J].Syst Rev,2012,1(1)：33.)。麦角林治疗后，国外患者80％的催乳素降至正常，排卵率为72％，溢乳停止率90％。患者血浆催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药。
[0006][0007]一般地，麦角生物碱衍生物易受光逐渐着色，对湿和热均不稳定，也易受药物辅料的影响。由于麦角生物碱衍生物是一种具有很强生物活性的物质，因此在制剂中的剂量非常低，实现准确、安全地给药需要避免上述不稳定性因素。
[0008]作为医药品有效成分的化合物通常被制剂化成适宜的某种医药组合物来供患者使用。但是从能够稳定地维持药效并减缓副作用的观点考虑，关于提供的医药组合物，批间无显著波动以保证稳定的质量是重要前提。
[0009]US 2002/0123503 A1和WO 02/49608 A1专利中提供了一种卡麦角林制剂的方法。该方法将卡麦角林与适宜的辅料，采用非水溶剂(有机溶剂)进行湿法制粒，以保证卡麦角林的稳定和含量均一，最后将湿颗粒干燥后再制成适宜的制剂。该方法使用了有机溶剂，制粒和干燥设备均需要配置防爆设施以及排放管道，增加了废气的排放，且在制剂中还需控制溶剂残留，整个生产成本较高。该方法制备的制剂在储存过程中存在容易着色的缺点。
[0010]US 6316027公开了一种以多巴胺激动剂、明胶、甘露醇和水为活性成分的混合物冻干水制备的口腔崩解片及其制备方法。但是，这种制备方法不适用于卡麦角林等在水存在下不稳定的药物的制剂，因为大量使用的多巴胺激动剂和水会直接接触。
[0011]WO 2007/049626公开了一种卡麦角林、甘露醇、滑石粉、L
‑
亮氨酸制成的片剂。专利提到，采用该处方及制备方法，卡麦角林被嵌入甘露醇的微孔结构中，理论山可提高制剂的物理稳定性，对卡麦角林的粒径与甘露醇的孔径的匹配性有较为严格的要求。根据制剂开发经验，处方中使用甘露醇作为稀释剂，时常出现压片涩冲的问题，特别是对于低剂量规格的制剂，单位处方中稀释剂的用量一般均较大，且生产批量也需要足够大才能顺利向商业化生产转化，进一步增加了压片涩冲的风险。因此，在保证卡麦角林均匀性和稳定性的同时，还需进一步开发适用于商业化生产的处方及工艺。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题如下：
[0013]对于低剂量规格的制剂，其生产过程受到辅料成分的物理、化学特性等的影响，而该特性大多无法通过化合物的结构来预测，在制备医药组合物的实际生产过程中才能知晓。因此，为了确定保证医药组合物的均质性的技术通常需要大量的试验研究。
[0014]并且，关于卡麦角林在治疗高催乳素血症中应用的医药组合物，其现有的制剂技术存在稳定性风险或商业转化风险的问题。
[0015]在这样的背景下，为了开发含有卡麦角林的、均匀性的、稳定的、适用于商业化生产的医药组合物，本专利技术提供了能够保证卡麦角林在制剂中的均质性和稳定性的医药组合物处方及工艺，以及改善其储存稳定性的方法，提供了更适合商业化生产的处方及工艺。
[0016]因此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种含有卡麦角林的、均匀的、稳定的、适用于商业化生产的医药组合物的制备方法。
[0017]本专利技术用于解决技术问题的方法：
[0018]在此，专利技术人鉴于上述现状，为了解决卡麦角林组成的医药组合物的因规格低而引起的制剂均匀性问题、活性化合物吸湿导致的制剂不稳定问题、现有工艺不适用于商业化生产等问题进行了深入研究，发现：通过将卡麦角林与无机钙盐类、有机酸类等辅料采用适宜的方式混合、非溶剂制粒的方式制成的医药组合物，在适宜的气密包装体中，能够抑制外界水分的侵入，得到含量均一、质量稳定的产品，并且该处方及工艺适用于商业化生产，从而完成了本专利技术。
[0019]本专利技术提供了一种含有卡麦角林的组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有卡麦角林的组合物，其特征在于：它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份和/或成分C为1～10份；所述成分A为卡麦角林或其盐；所述成分B为无机钙盐；所述成分C为有机酸。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份、成分C为1～10份；优选地，它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份；更优选地，它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.25份、成分B为30份、成分C为6份。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述无机钙盐选自硫酸钙、亚硫酸氢钙、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；和/或，所述有机酸选自羧酸或氨基酸；优选地，所述无机钙盐选自磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；和/或，所述有机酸选自酒石酸、枸橼酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸中一种或多种。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括辅料赋形剂；优选地，所述赋形剂选自稀释剂、助流剂、润滑剂中一种或多种；更优选地，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、预胶化淀粉；和/或，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠；和/或，所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠。5.根据权利要求1～4任一项所述的组合物，其特征在于：所述制剂为固体制剂；优选地，固体制剂为口服制剂；更优选地，所述口服制剂为片剂。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份、成分C为1～10份、稀释剂10～100份；优选地，它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份、稀释剂50～75份；更优选地，它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～0.55份、成分B为20～30...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨阳，徐腾达，蔡丽杰，杨成甫，曹呈勇，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：