多取代烷基酸化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了多取代烷基酸化合物及其应用，所述多取代烷基酸类化合物的结构如式(I)所示。这类化合物能够通过强烈的抑制APC/Asef相互作用，从而起到抗肿瘤效果。本发明专利技术化合物对正常细胞的增殖无毒性作用，对多种癌细胞具有抑制和杀伤作用，并能够抑制多种癌细胞的转移和侵袭，具有广谱抗肿瘤活性；该类化合物具有很好的水溶性，无论是从抗肿瘤活性，还是成药性来看，该类化合物均具有较好的开发和应用价值。价值。价值。

【技术实现步骤摘要】
多取代烷基酸化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和药学治疗学
，尤其涉及一种多取代烷基酸化合物及其应用。

技术介绍

[0002]APC(Adenomatous Polyposis Coli，腺瘤性息肉蛋白)作为肿瘤相关蛋白，近年来研究发现其在肿瘤发生和转移中发挥了重要作用。野生型APC蛋白全长2843个氨基酸，由N端的ARM结构域，中间的β
‑
catenin结合区域和C端的DLG结合区域组成。生理状态下，APC位于细胞质，主要参与调节细胞粘附等多种功能。临床研究发现，85％先天性和80％后天性肿瘤转移病人中APC基因发生突变，表达为截短型APC蛋白。截短型APC蛋白只包含N端的ARM结构域，其表面彻底暴露，进而在细胞内与生理状态下并不结合的一个蛋白Asef发生结合。Asef(APC
‑
stimulated guanine nucleotide exchange factor，APC刺激的鸟苷酸交换因子)是由4个结构域(ABR、SH3、DH和PH)组成，生理状态下处于自身抑制状态，被截短型的APC结合后，Asef蛋白构象发生变化，自身抑制被释放，激活其鸟苷酸交换因子活性，进而招募并激活下游的GTP酶，将GTP水解为GDP，引发异常的细胞扁化，产生细胞膜皱褶化和假足，降低细胞间黏附力，形成息肉从而导致癌细胞转移等一系列病理现象的发生。
[0003]进一步体内研究表明，在APC突变的小鼠模型中(Multiple interstine neoplasi，Min)，APC基因截短型突变通常会导致小鼠中的肿瘤快速转移，免疫组化显示截短型APC和Asef在肿瘤细胞中高表达；APC发生截短型突变的肿瘤细胞中，Asef被持续性地激活，大大增加了肿瘤细胞的迁移能力，从而促进了肿瘤组织的转移。因此，病理状态下的截短型APC/Asef的蛋白
‑
蛋白相互作用(下文简称为“APC/Asef相互作用”)在肿瘤转移的发生发展中发挥着重要作用，以“APC/Asef相互作用”作为靶标进行阻断将有望开辟抗肿瘤及抗肿瘤转移治疗的全新策略。
[0004]因此研究开发抑制APC/Asef相互作用的抗肿瘤及抗肿瘤转移药物具有重要的现实意义和科学价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的在于，提供一种对APC/Asef相互作用具有强效抑制活性并且可用于制备肿瘤及抗肿瘤转移药物的多取代烷基酸化合物。
[0006]本专利技术第二个目的在于，提供一种包含多取代烷基酸化合物的药物组合物。
[0007]本专利技术的第三个目的在于，提供多取代烷基酸化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008]为了实现上述第一个目的，本专利技术提供了一种取代烷基酸化合物或其在药学上可接受的盐，所述多取代烷基酸化合物的结构如式(I)所示
[0009][0010]式(I)
[0011]其中，Ar1、Ar2分别选自芳基、取代芳基、五元芳杂环和六元芳杂环中的一种或两种；R1为羟基、巯基、氨基、卤素、β
‑
吲哚基、β
‑
咪唑基、苯基、4
‑
羟基苯基和萘基中的一种；R2为1～12碳原子取代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基中的一种；R3为羧甲基、4
‑
叔丁基苯基和4
‑
苯甲酰基苯基中的一种。
[0012]作为一个优选方案，所述芳基为苯基、萘基；所述芳基的取代基选自F、Cl、Br、I、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、乙氧基、苄氧基、磺酰胺基、苯基、苯甲酰基、1
‑
吡唑基、甲硫基、苯氧基和β
‑
吲哚基中的一种或多种；所述取代基的数目是1
‑
2的整数。
[0013]本专利技术的优选实施例中，多取代烷基酸化合物选自化合物458、456、448、445、444、442、438、439、440、380、379、381、382、383、384、385、386、376、377、378、375、354、355、356、357、358、359、348、272、262、369、370、371、372、368、507、479、471、472、463、426、212、503、504、505、506、480、453、274、481、y
‑
001、y
‑
002、y
‑
003、y
‑
004、y
‑
005、y
‑
006、y
‑
007、y
‑
008。具体结构式如下：
[0014][0015](4S,7S,10S,13S,16S)
‑4‑
氨基甲酰基
‑7‑
(4
‑
羟基苯乙基)
‑
10
‑
异丁基
‑
13
‑
(羟甲基)
‑
16
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
(4
‑
苯甲酰基苯甲酰胺基)丙酰胺基)乙酰氨基)
‑
6,9,12,15
‑
四酮
‑
5,8,11,14
‑
四氮杂十九烷二酸；
[0016][0017](4S,7S,10S,13S,16S)
‑4‑
氨基甲酰基
‑7‑
(4
‑
羟基苯乙基)
‑
10
‑
异丁基
‑
13
‑
(羟甲基)
‑
16
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
(4
‑
羟基苯甲酰胺基)丙酰胺基)乙酰氨基)
‑
6,9,12,15
‑
四酮
‑
5,8,11,14
‑
四氮杂十九烷二酸；
[0018][0019](4S,7S,10S,13S,16S)
‑4‑
氨基甲酰基
‑7‑
(4
‑
羟基苯乙基)
‑
10
‑
异丁基
‑
13
‑
(羟甲基)
‑
16
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
(4
‑
(1
‑
吡唑基)苯甲酰胺基)丙酰胺基)乙酰氨基)
‑
6,9,12,15
‑
四酮
‑
5,8,11,14
‑
四氮杂十九烷二酸；
[0020][0021](4S,7S,10S,13S,16S)
‑4‑
氨基甲酰基
‑7‑
(4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多取代烷基酸化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述多取代烷基酸化合物的结构如式(I)所示其中，Ar1、Ar2分别选自芳基、取代芳基、五元芳杂环和六元芳杂环中的一种或两种；R1为羟基、巯基、氨基、卤素、β
‑
吲哚基、β
‑
咪唑基、苯基、4
‑
羟基苯基和萘基中的一种；R2为1～12碳原子取代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基中的一种；R3为羧甲基、4
‑
叔丁基苯基和4
‑
苯甲酰基苯基中的一种。2.根据权利要求1所述的多取代烷基酸化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基为苯基、萘基；所述芳基的取代基选自F、Cl、Br、I、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、乙氧基、苄氧基、磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，杨秀岩，钟杰，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：