SGLT-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途制造技术

本发明专利技术涉及至少一种SGLT

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SGLT
‑
2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途


[0001]本专利技术涉及医学领域，具体涉及兽医医学领域。本专利技术涉及一种或多种SGLT
‑
2抑制剂或其药学上可接受的形式在非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]奶牛(dairy cow)的泌乳期通常为大约10个月。在这段泌乳期之后，动物通常会突然停止产奶，乳房中积聚的乳汁背压是乳腺细胞复旧(involution)停止产奶的重要刺激因素。停奶期(dry period)的开始对反刍动物的健康是一个挑战。
[0004]停奶(drying off)后乳房充血(udder engorgement)和疼痛和/或乳汁渗漏可能导致乳房内微生物感染和乳腺炎，特别是在产奶量高的奶牛(dairy cattle)中是一种威胁。在停奶时产奶量超过12.5kg，每增加5kg奶产量，乳房内感染的几率就会增加至少77％。
[0005]与其它物种一样，钠
‑
葡萄糖偶联转运蛋白2(SGLT
‑
2)主要在牛肾中表达。然而，它在牛乳腺、肝、肺、脾、肠和骨骼肌中的表达水平较低。从妊娠晚期到泌乳早期，SGLT
‑
2在牛乳腺中的表达增加10倍以上(Zhao FQ等人,J.Dairy Sci.,2005,88:2738
‑
2748)。但SGLT在乳腺中的生理作用仍有待研究(Zhao FQ,J Mammary Gland Biol Neoplasia 2014,19:3
‑
7)。
[0006]当前的技术水平是“良好管理”，即逐渐/渐渐停止挤奶和/或减少饲料。这些操作需要几天才能产生效果，因此大多数情况下为了方便不会采用这些管理工具，但是这样奶牛就会遭受突然停奶。
[0007]此外，这些良好管理操作也具有明显的缺点。逐渐停止挤奶确实增加体细胞计数，即牛奶价格最终会受到商业惩罚。间歇性乳房充血显然也会引起不适和压力。关于对乳汁渗漏和/或乳房内感染发生率的影响存在争议。同样，限制进食也会引起压力和不适。此外，关于对乳汁渗漏的影响以及由此产生的乳房内感染的风险，也存在争议性的报道。更重要的是，为有效降低产奶量而需要进行几天的限制进食显然会引起能量负平衡。如果这种情况持续几天，则血液非酯化脂肪酸(NEFA)和酮体的增加甚至可能诱发“脂肪肝综合征”和/或损害一般免疫状态。此外，除上述情况外，突然停奶和疼痛的乳房充血也会引起压力，并且众所周知，压力会增加动物对感染的易感性，从而增加停奶期开始时乳房内感染的风险。因此，停奶期的母牛容易患乳腺炎/子宫炎。例如，亚临床型乳腺炎或亚临床型酮病通常未被识别，但甚至可能对长期——即后续生殖周期/生育能力和产奶量和/或奶质量——产生负面影响。
[0008]可以使用具有催乳素抑制作用的药物，如卡麦角林。卡麦角林是合成的麦角衍生物，其是D2受体的强效多巴胺受体激动剂。它作用于垂体中催乳素产生细胞的多巴胺受体，抑制催乳素的产生。因此，施用卡麦角林引发产奶量减少，从而减少停奶时乳房充血和乳房内压力。卡麦角林在一些国家注册用于奶牛，通过减少产奶量来辅助突然停奶，减少停奶时的乳汁渗漏，减少停奶期间新发乳房内感染(IMI)的风险，并减少不适感。然而，由于严重的不良反应(包括几头奶牛死亡)，2016年暂停了卡麦角林在欧盟的上市许可。
[0009]其它的现有技术如下：
[0010]Bertulat S等人(J Dairy Sci 2017,100(4):3220
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3232)描述了停奶时单次注射卡麦角林对高产奶量奶牛乳房特征的影响。
[0011]EP 2 349 272 B1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物，其用于在妊娠的反刍动物中诱导泌乳枯竭和促进乳房复旧。
[0012]EP 2 675 527 B1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物以特定剂量方案施用于反刍动物的用途。
[0013]Gross JJ等人(J Anim Physiol Anim Nutr 2015,99:747
‑
756)公开了在控制奶牛的血浆胰岛素和葡萄糖浓度期间以及在LPS诱导的乳腺炎期间的葡萄糖转运和乳汁分泌。
[0014]S等人(J Dairy Sci 2017,100(3):2269
‑
2281)描述了停奶时乳房内输注壳聚糖水凝胶对牛乳腺复旧的影响。
[0015]Maynou G等人(J Dairy Sci 2018,101(12):1
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12)描述了在停奶时口服施用产酸丸剂(acidogenic boluses)对奶牛表现和行为的影响。
[0016]US 2004/0258778 A1涉及基于卷心菜提取物的泌乳停止和乳房充血组合物及其使用方法。
[0017]US 2011/0245261 A1涉及一种施用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物。
[0018]US 2014/0024670 A1涉及一种施用于反刍动物的兽医用抗催乳素组合物。
[0019]US 4,412,993 A描述了治疗哺乳动物，特别是狗的假妊娠、乳溢症和乳腺炎的方法。
[0020]US 6,391,849 B1涉及一种用于中断乳腺泌乳以及用于治疗和预防乳腺炎的方法和药物组合物。
[0021]US 8,133,916 B1涉及乳汁产生和乳房复旧的控制。
[0022]US 9,487,557 B2描述了新的高效诱导泌乳期哺乳动物乳腺复旧和停止乳腺产生乳汁的短肽。
[0023]US 9,744,158 B2涉及一种施用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物。
[0024]WO 2004/113378 A2涉及从牛乳中鉴定的用于调节泌乳细胞的泌乳速率的三种新肽。
[0025]WO 2009/143020 A1公开了单独使用SGLT
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2抑制剂，或者其与碳水化合物补剂的组合，和/或其与尿酸合成抑制剂的组合来治疗高尿酸血症的方法。
[0026]WO 2015/173584 A1公开了通过同时施用DPP
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IV抑制剂来避免与施用SGLT
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2抑制剂相关的胰高血糖素分泌增加的方法。
[0027]WO 2016/104643 A1公开了用于治疗糖尿病的固体制剂。
[0028]WO 2017/156632 A1描述了一种通过在停奶时将生物反应调节剂(特别是壳聚糖溶液)施用至泌乳期哺乳动物的乳头来预防乳房内感染和加速复旧的方法。
[0029]因此，医学上需要一种能够克服现有技术问题的安全、方便且有效的辅助手段，来降低动物/乳房/乳腺健康的风险并提高动物福利，同时管理非人哺乳动物(优选反刍动物)的突然停奶。
[0030]专利技术概述
[0031]本专利技术涉及至少一种SGLT
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2抑制剂在非本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.至少一种SGLT
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2抑制剂用于使非人哺乳动物，优选反刍动物停奶的用途。2.改善和/或促进非人哺乳动物，优选反刍动物的停奶的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂。3.减少妊娠和/或泌乳期非人哺乳动物，优选反刍动物的乳汁产生的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂，所述乳汁产生优选为乳汁产生和/或分泌。4.减少非人哺乳动物，优选反刍动物的乳房中的乳汁积聚和/或充血的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂，所述乳房优选为乳房和/或乳腺。5.减少非人哺乳动物，优选反刍动物的与乳房充血有关的不适的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂，所述减少非人哺乳动物，优选反刍动物的与乳房充血有关的不适例如为增加每日躺卧时间和/或减轻压力。6.减少非人哺乳动物，优选反刍动物的停奶后乳汁渗漏的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂。7.降低非人哺乳动物，优选反刍动物的乳房内感染(IMI)的发生率的方法，其包括向所述非人哺乳动物，优选反刍动物施用至少一种SGLT
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2抑制剂，所述乳房内感染(IMI)优选为乳腺炎和/或子宫炎。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途或方法，其中在不会对妊娠期非人哺乳动物，优选反刍动物产生任何有害和/或堕胎作用的情况下以治疗有效量施用所述至少一种SGLT
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2抑制剂，和/或其中在不会对后续生殖周期/生育能力以及下一个泌乳期的产奶量和/或奶质量产生任何负面作用的情况下以治疗有效量施用所述至少一种SGLT
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2抑制剂。9.根据权利要求8所述的用途或方法，其中以治疗有效量施用所述至少一种SGLT
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2抑制剂，所述治疗有效量附加地或替代地实现下一个泌乳期开始后第一个月内新发乳房内感染(IMI)或乳腺炎的发生率的降低。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途或方法，其中所述至少一种SGLT
‑
2抑制剂选自：(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中，R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)；并且R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3
‑
甲基
‑
丁
‑1‑
基、环丁基、环戊基、环己基、1
‑
羟基
‑
环丙基、1
‑
羟基
‑
环丁基、1
‑
羟基
‑
环戊基、1
‑
羟基
‑
环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2
‑
羟基
‑
乙基、羟甲基、3
‑
羟基
‑
丙基、2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙
‑1‑
基、3
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑
丁
‑1‑
基、1
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙
基、2,2,2
‑
三氟
‑1‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
乙基、2,2,2
‑
三氟
‑1‑
羟基
‑1‑
三氟甲基
‑
乙基、2
‑
甲氧基
‑
乙基、2
‑
乙氧基
‑
乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2
‑
甲氧基
‑
乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基或(S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基或氰基；其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基或(S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基；并且最优选R3为环丙基，或其衍生物，其中β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(C1‑
18
‑
烷基)羰基、(C1‑
18
‑
烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基
‑
(C1‑3‑
烷基)
‑
羰基；(2)维拉格列净，其由式(2)表示：(3)达格列净，其由式(3)表示：(4)卡格列净，其由式(4)表示：(5)恩格列净，其由式(5)表示：(6)鲁格列净，其由式(6)表示：
(7)托格列净，其由式(7)表示：(8)伊格列净，其由式(8)表示：(9)埃格列净，其由式(9)表示：(10)阿格列净，其由式(10)表示：(11)瑞格列净，其由式(11)表示：(11A)依碳酸瑞格列净，其由式(11A)表示：
(12)式(12)的噻吩衍生物其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；(13)1
‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
噻吩基甲基]苯，其由式(13)表示；(14)式(14)的螺缩酮衍生物：其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰动物保健有限公司，
类型：发明
国别省市：