作为ALK5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉制造技术

本公开提供活化素受体样激酶5(ALK5)的抑制剂。还公开调节ALK5活性的方法和治疗由ALK5所介导的病症的方法。所介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ALK5抑制剂的经取代的1,5
‑
萘啶或喹啉
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月22日提交的美国临时申请第62/939,186号；2020年6月5日提交的美国临时申请第63/035,100号；和2020年10月30日提交的美国临时申请第63/198,637号的权益，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]人类纤维变性疾病，如全身性硬化症(SSc)、硬皮病样移植物抗宿主疾病、肾源性系统纤维化和放射线诱发的纤维化以及心脏、肺、皮肤、肝脏、膀胱和肾脏纤维化构成重大的健康问题。这些疾病常因缺乏可供使用的治疗而发展成器官功能障碍，最终导致器官衰竭和死亡，这主要是因为失控纤维化的病原性机制为复杂、异源的，并且难以破解。活化成肌纤维细胞可负责用非功能纤维变性组织替换正常组织。因此，负责刺激成肌纤维细胞中的促纤维变性反应的信号传导路径具有作为研发治疗纤维变性疾病的疗法的目标的可能性。
[0004]正常组织修复涉及经由恒稳调节机制的纤维变性反应。然而，不受控纤维化可能导致胞外基质(ECM)大分子在随时间推移硬化的间质性空间中过量沉积。沿着分子路径存在多个导致成肌纤维细胞活化的位点，包括(但不限于)转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)和骨胳形态发生蛋白(BMP)信号传导路径。在本公开中重要的是涉及转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)、TGF
‑
β受体I(TGF
‑
βRI)和TGF
‑
β受体II(TGF
‑
βRII)的路径。
[0005]通常通过TGF
‑
β配体结合于TGF
‑
βRII来引发TGF
‑
β信号传导。这又可补充TGF
‑
βRI(也称为活化素受体样激酶5(ALK5))并使其磷酸化。在磷酸化后，ALK5通常采用活性构形并与Smad2或Smad3自由结合并使其磷酸化。在磷酸化后，Smad 2和3蛋白质随后可与Smad4形成异二聚复合物，其可在整个核膜中易位并调节Smad介导的基因表达，包括例如胶原蛋白的产生。Smad蛋白质为转录的胞内调节因子，并因此可充当TGF
‑
β调节基因的调节剂，尤其涉及上皮和造血细胞中的细胞周期停滞、控制间叶细胞增殖和分化、创伤愈合、胞外基质产生、免疫抑制和致癌。
[0006]据信ALK5为纤维变性过程中最相关的活化素样激酶(ALK)(罗森布鲁姆(Rosenbloom)等人,纤维化：方法和方案(Fibrosis:Methods and Protocols),分子生物学方法(Methods in Molecular Biology),2017,第1627卷,第1章,第1页至第21页)。已研发出针对与肿瘤学最相关的不同治疗适应症抑制ALK5活性的若干小分子(参见英林(Yingling)等人,自然综述：药物发现(Nature Reviews:Drug Discovery),2004年12月,第3卷,第1011页至第1022页)。

技术实现思路

[0007]迄今为止研发出的ALK5抑制剂的主要问题中的一种为这些分子已与临床前安全性研究中的心室或心脏重塑作用相关，由经口投与的显著全身性暴露量产生。鉴于前述，需要标靶ALK5的小分子并使用此类化合物治疗不同疾病，如癌症和纤维化，同时限制不良副
作用。本公开提供这些和其它相关优势。本公开的一个目标为以最小全身性暴露量局部递送有效ALK5抑制剂，从而在治疗期间解决ALK5抑制的任何非预期和非所需全身性副作用。因此，在一些方面，本公开提供用于治疗特发性肺纤维化的吸入、长效和肺脏选择性ALK5抑制剂。本公开的化合物可用于治疗其它疾病，包括(但不限于)肺纤维化、肝纤维化、肾小球硬化和癌症。本公开的化合物可用作单一疗法或与其它疗法共给药，无论通过吸入、经口、静脉内、皮下或体表递送。
[0008]在某些方面，本公开提供一种式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]W选自CH和N；
[0012]X和Y各自独立地选自C和N；
[0013]a为0至3的整数；
[0014]R1在每一情况下，独立地选自R
10
；
[0015]L1选自不存在；C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地经一个或多个R
10
取代；
[0016]L2选自不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)O
‑
、
‑
OC(O)N(R
11
)
‑
、
‑
C(NR
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(NR
11
)
‑
、
‑
C(NR
11
)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(NR
11
)N(R
11
)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
OS(O)
‑
、
‑
S(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
OS(O)2、
‑
S(O)2O
‑
、
‑
N(R
11
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R
11
)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：W选自CH和N；X和Y各自独立地选自C和N；a为0至3的整数；R1在每一情况下独立地选自R
10
；L1选自不存在；C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地经一个或多个R
10
取代；L2选自不存在、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
11
)C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(O)O
‑
、
‑
OC(O)N(R
11
)
‑
、
‑
C(NR
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(NR
11
)
‑
、
‑
C(NR
11
)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)C(NR
11
)N(R
11
)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
OS(O)
‑
、
‑
S(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
OS(O)2、
‑
S(O)2O
‑
、
‑
N(R
11
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)S(O)
‑
、
‑
S(O)N(R
11
)
‑
、
‑
N(R
11
)S(O)2N(R
11
)
‑
和
‑
N(R
11
)S(O)N(R
11
)
‑
；R2在每一情况下独立地选自R
10
；R3、R4和R5各自独立地不存在或选自R
11
；R
10
在每一情况下独立地选自：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
NR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
NR
12
S(＝O)2R
12
、
‑
NR
12
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
OC(O)NR
13
R
14
、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)NR
13
R
14
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
P(O)(OR
12
)2、
‑
P(O)(R
12
)2、＝O、＝S、＝N(R
12
)；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基，其中的每一个在每一情况下独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
NR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
NR
12
S(＝O)2R
12
、
‑
NR
12
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
OC(O)NR
13
R
14
、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)NR
13
R
14
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
P(O)(OR
12
)2、
‑
P(O)(R
12
)2、＝O、＝S、＝N(R
12
)、C3‑
12
碳环和3至12元杂环；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中R
10
中的每一C3‑
12
碳环和3至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
NR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
NR
12
S(＝O)2R
12
、
‑
NR
12
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
C(O)
R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
OC(O)NR
13
R
14
、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)NR
13
R
14
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
P(O)(OR
12
)2、
‑
P(O)(R
12
)2、＝O、＝S、＝N(R
12
)、R
12
、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；R
11
在每一情况下独立地选自：氢、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)NR
13
R
14
；C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其中的每一个在每一情况下独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
NR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
NR
12
S(＝O)2R
12
、
‑
NR
12
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
OC(O)NR
13
R
14
、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)NR
13
R
14
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
C(O)NR
13
R
14
、
‑
P(O)(OR
12
)2、
‑
P(O)(R
12
)2、＝O、＝S、＝N(R
12
)、C3‑
12
碳环和3至12元杂环；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中R
11
中的每一C3‑
12
碳环和3至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
NR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
12
、
‑
S(＝O)2R
12
、
‑
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
NR
12
S(＝O)2R
12
、
‑
NR
12
S(＝O)2N(R
12
)2、
‑
NR
12
S(＝O)2NR
13
R
14
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
OC(O)NR
13
R
14
、
‑
NR
12
C(O)R
12
、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
NR
12
C(O)N(R
12
)2、

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：