一种人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种复方人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种复方人参皂苷多西他赛脂质体，其包括如下质量分数的组分：8

【技术实现步骤摘要】
一种人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种复方人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用；进一步公开了一种高效低毒的注射用复方人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]脂质体是一种定向载药系统，属于靶向给药系统的一种特殊剂型，它可以将药物包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒类似于生物膜结构中双分子层微小囊泡，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在靶向组织中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
[0003]本专利技术是在CN201610693884.2、CN201811447245.3和CN201811447243.4等中国专利技术申请专利的基础上进行的技术创新。上述三篇申请专利都公开了以人参皂苷为膜材的脂质体在包载紫杉醇等化疗药物之后，其相关脂质体质量稳定、药效显著等技术优势。
[0004]CN201610693884.2公开了一种以人参皂苷Rg5及其衍生物为膜材的空白脂质体和应用，处方中除了包括磷脂、皂苷、药物、冻干保护剂外，还可进一步包括胆固醇、抗氧化剂、大豆油和/或油酸钠等其他辅料。
[0005]CN201811447245.3公开了一种以人参皂苷Rh5H及其衍生物为膜材的空白脂质体和应用，该专利在CN201610693884.2基础上，进一步解决了人参皂苷的溶血性问题。同样，处方中除了包括磷脂、皂苷、药物、冻干保护剂外，还可进一步包括胆固醇、抗氧化剂、大豆油和/或油酸钠等其他辅料。
[0006]CN201811447243.4公开了一种以人参皂苷Rg3及其衍生物为膜材的空白脂质体和应用。该专利将Rg3、Rh2等皂苷通过超微粉等技术手段，解决了人参皂苷在氯仿中的溶解度问题，从而解决了Rg3和Rh2等人参皂苷必须在氯仿中成膜的难题，制备得到了质量符合标准的Rg3类脂质体。
[0007]上述现有技术仍存在一些不足的地方，例如部分方案中脂质体生产均质步骤所需压力较大，滤膜除菌过滤的速度慢，截留率高，产品收率明显较差；需要添加2
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6倍量的大豆油。但是由于大豆油的添加，又不利于制剂冻干，影响药物的长期保存。
[0008]复方制剂的核心是药物在体内的协同相互作用，并能显著提高药物临床治疗效果。复方制剂各功能组分合理的比例范围是构成复方制剂的核心，尤其是复方脂质体在功能组分发生变化而引起的药物协同、体内药代、体内组织分布、药效等改变，均鲜有人涉及。因此，针对注射用复方人参皂苷多西他赛脂质体(以下简称“Ginposome
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DTX”或“Ginposome
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CTX”)，在主药“多西他赛”已确定，如何选择最合适的“协同作用药物兼辅料”人参皂苷和关键辅料“磷脂”及其相关比例，制备出配伍合理、粒径小、质量稳定、药效和毒性均达到最佳效果，使得本专利技术的药物和关键辅料特定比例的组合物具有创新性和唯一性，具有十分重要的意义。
[0009]处方筛选中，药物、磷脂、皂苷、冻干保护剂和制备工艺等诸多因素中，任何一个因素的变化都将对产品的质量、药效和安全性产生致命的影响。例如增加皂苷与紫杉醇的质
量比，能增加复方脂质体的质量稳定性和协同抗肿瘤效果，增加对肿瘤组织的靶向性分布，但也会增加皂苷在人体内的累积毒性并造成不可控器官损伤；合适的皂苷与紫杉醇的质量比，对该类型脂质体的稳定性、主动靶向性、药效学和安全性有非常重要的关联性。同时，选择不同的冻干保护剂，对脂质体冻干过程中脂质双层结构的不受破坏和冻干药物复溶后恢复脂质体的特性有至关重要的作用。例如，在冻干保护剂的选择中，不同冻干保护剂对冻干曲线具有不同影响，尤其是在复方脂质体的共溶点、是否塌陷、脂质体复溶后是否显著改变、一次冻干温度和时间设定、冻干总时间长短等诸多方面具有重要影响。
[0010]药品的安全性和有效性是药品的两个基本属性，缺一不可，药品的审批和使用都是基于两者之间的风险收益比来考量，尤其是改良型新药，其核心就是提高有效性和安全性。
[0011]在毒理学研究中，制剂学研究起着至关重要的作用，尤其是处方比例和制备工艺的选择对急性毒性、长期毒性和各个功能器官的累积毒性的各个影响，都将直接决定着该复方脂质体是否符合新药申报要求。
[0012]可见，上述脂质体处方膜成分中的磷脂、人参皂苷、多西他赛和冻干保护剂糖类成分的最佳比例范围对所构成的复方脂质体的良好药学稳定性、体内分布、药效学和毒理学等性质具有重要作用。但是，这个最佳比例，现有技术未给出任何上述组分及比例以及工艺与药理活性、药代及毒理之间的推导关系。由于涉及的变量多，其筛选必须通过大量实验和创造性劳动的付出。
[0013]因此，如何选择一个最佳的复方药物配伍，如何制定最佳的制备工艺，以便生产出一种药效更好、毒性更低，质量和其他指标都能符合药品要求的注射用复方人参皂苷多西他赛脂质体，以便符合药品申报要求，需要大量的研究工作和技术攻关。

技术实现思路

[0014]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有多西他赛脂质体存在的不足，而提供一种(复方)人参皂苷多西他赛脂质体、其制备方法和应用；其性质稳定、粒径小、药物包封率高、体内相容性良好、体内释药良好、药效更好、毒性更低、配伍合理；且其具有较好制备工艺，制备条件易于实现，利于产业化；实现了制备工艺与产品性能结合的优化。
[0015]本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0016]本专利技术提供了一种(复方)人参皂苷多西他赛脂质体(简称“Ginposome
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DTX”或“Ginposome
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CTX”)，其包括如下质量分数的组分：8
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18份磷脂、1
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1.5份人参皂苷、1份多西他赛及15
‑
35份冻干保护剂；所述人参皂苷多西他赛质体不含有胆固醇、大豆油、油酸钠中的一种或多种。
[0017]在本专利技术的某一方案中，所述人参皂苷多西他赛脂质体，其由如下质量分数的组分组成：8
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18份磷脂、1
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1.5份人参皂苷、1份多西他赛及15
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35份冻干保护剂。
[0018]在本专利技术的某一方案中，所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种，或含有0.01
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10％的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
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甲氧基聚乙二醇2000(mPEG2000
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DSPE)的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种，优选蛋黄卵磷脂和/或大豆磷脂，更优选蛋黄卵磷脂。
[0019]在本专利技术的某一方案中，所述的多西他赛与所述的磷脂的质量比可为1:8
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12，例
如1:10；例如，所述的多西他赛与蛋黄卵磷脂的质量比为1:10。
[0020]在本专利技术的某一方案中，所述的人参皂苷可为20(S)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人参皂苷多西他赛脂质体，其包括如下质量分数的组分：8
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18份磷脂、1
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1.5份人参皂苷、1份多西他赛及20
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35份冻干保护剂；所述人参皂苷多西他赛质体不含有胆固醇、大豆油和油酸钠中的一种或多种。2.如权利要求1所述的人参皂苷多西他赛脂质体，其特征在于，其由如下质量分数的组分组成：8
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18份磷脂、1
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1.5份人参皂苷、1份多西他赛及20
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35份冻干保护剂。3.如权利要求1或2所述的人参皂苷多西他赛脂质体，其特征在于，所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种，或含有0.01
‑
10％的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
‑
甲氧基聚乙二醇2000的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种；和/或，多西他赛与所述的磷脂的质量比为1:(8
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12)；例如1:10；和/或，所述的人参皂苷为20(S)
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人参皂苷Rg3、人参皂苷伪Rg3、20(S)
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人参皂苷Rh2、伪人参皂苷GQ、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷Rp1中的一种或多种；和/或，多西他赛与所述的人参皂苷的质量比为1:1或1:1.5；和/或，所述的冻干保护剂为海藻糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖和半乳糖中的一种或多种；和/或，所述的冻干保护剂与多西他赛的质量比为(25
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35):1；例如30:1；和/或，所述的人参皂苷多西他赛质体粒径D90≤150nm。4.如权利要求1所述的人参皂苷多西他赛脂质体，其特征在于，包括如下质量分数的组分：10份磷脂、1份人参皂苷Rg3、1份多西他赛及25份冻干保护剂；或，包括如下质量分数的组分：10份磷脂、1.5份人参皂苷Rh2、1份多西他赛及25份冻干保护剂；或，包括如下质量分数的组分：10份磷脂、1份人参皂苷Rg3、1份多西他赛及30份冻干保护剂；或，包括如下质量分数的组分：10份磷脂、1.5份人参皂苷Rh2、1份多西他赛及30份冻干保护剂。5.一种空白脂质体，其特征在于，包括如下质量分数的组分：8
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18份磷脂、1
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2份人参皂苷和20
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35份冻干保护剂；所述空白脂质体不含有胆固醇、大豆油和油酸钠中的一种或多种。6.如权利要求5所述的空白脂质体，其特征在于，所述空白脂质体负载有药物活性物质，所述药物活性物质可以为紫杉烷类衍生物；例如紫杉醇和/或多西他赛；和/或，所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种，或含有0.01
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10％的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
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甲氧基聚乙二醇2000的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和脑磷脂中的一种或多种；和/或，所述的磷脂为10份；和/或，所述的人参皂苷为20(S)
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人参皂苷Rg3、人参皂苷伪Rg3、20(S)
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人参皂苷Rh2、伪人参皂苷GQ、人参皂苷Rg5、人参皂苷Rk1和人参皂苷Rp1中的一种或多种；和/或，所述的人参皂苷的质量比为1份、1.5份或2份；和/或，所述的冻干保护剂为海藻糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖和半乳糖中的一种或多种；和/或，所述的冻干保护剂为25
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35份。
7.一种如权利要求1
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4任一项所述的人参皂苷多西他赛脂质体的制备方法，其包括如下步骤：步骤1、将多西他赛、人参皂苷、磷脂与有机溶剂的溶液A1进行浓缩成膜；步骤2、将步骤1得到的膜在水中保温水化后，与冻干保护剂溶液混合均匀，得到脂质体溶液A2；步骤3、其为方案1或方案2；方案1包括如下步骤：将步骤2得到的所述的脂质体溶液A2进行高压均质，控制粒径D90小于100nm，得到脂质体溶液A3a；方案2包括如下步骤：将步骤2得到的所述的脂质体溶液A2进行剪切后，通过150nm孔径挤出板挤出，控制粒径D90小于100nm，得到脂质体溶液A3b。8.如权利要求7所述的人参皂苷多西他赛脂质体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种，优选甲醇和/或乙醇与氯仿和/或二氯甲烷的混合溶剂；例如乙醇：氯仿的体积比＝1：1的混合溶剂；和/或，多西他赛与所述的有机溶剂的质量体积比为1mg/80mL；和/或，所述的步骤1中，所述的溶液A1为将多西他赛、所述的人参皂苷、所述的磷脂加热溶解于有机溶剂中得到；例如，将所述的人参皂苷、所述的磷脂加入到多西他赛与所述的有机溶剂的溶液中，加热溶解得到；所述的加热可为水浴加热至35
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65℃，例如55℃；和/或，所述的步骤1中，所述的浓缩为减压浓缩；所述的减压浓缩可为真空＝
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【专利技术属性】
技术研发人员：王建新，王丹，陈颖江，詹华杏，
申请(专利权)人：上海参素药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：