一种单一构型烟碱的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种单一构型烟碱的合成工艺，包括如下步骤：在氮气保护下，以麦司明为底物，在有机溶剂中首次利用铜盐

Synthesis of a single configuration nicotine

【技术实现步骤摘要】
一种单一构型烟碱的合成工艺


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种单一构型烟碱的合成工艺。

技术介绍

[0002]烟碱，又称尼古丁，是存在于烟叶中含量最多的生物碱。20世纪90 年代全球大力推广“尼古丁替代疗法”帮助人们在生理和心理上戒除对烟草的依赖。烟碱分为R型和S型，其中S型烟碱具有很高生物活性，R型烟碱活性较差。目前烟碱主要是通过从烟草等植物中提取纯化，此方法得到的烟碱含量较低，成本居高不下。
[0003]2021年2月李家全小组专利CN112409327A公布一种高光学纯度烟碱的制备方法，此方法利用生物酶催化不对称还原技术。以烟酸酯为原料经偶联、脱羧、环合反应制备麦司明，利用生物酶催化还原麦司明得到光学纯度降烟碱，经降烟碱氨甲基化得到S型烟碱，因其采用生物酶催化的缘故对温度及PH要求较多，同时反应时间较长。
[0004]2021年10月高爽小组专利CN113527187A公布一种尼古丁的不对称制备方法，此方法利用手性催化剂催化还原4
‑
甲氨基
‑1‑
(3
‑
吡啶)
‑
丁酮盐酸盐，经高压反应还原酮羰基得到手性醇，经环合反应得到具有光学活性烟碱。该工艺需要高压反应同时使用昂贵的钌、铑、铱、钯等贵金属盐，其合成成本较高。

技术实现思路

[0005]本专利技术公开了一种单一构型烟碱的合成工艺，以缩短反应时间，提高不对称合成收率，提高产品纯度。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：
[0007]一种单一构型烟碱的合成工艺，包括如下步骤：在氮气保护下，以麦司明为底物，在有机溶剂中利用铜盐
‑
手性有机配体
‑
氢源催化体系进行还原得到单一构型降烟碱，所述单一构型降烟碱经氨甲基化反应得到单一构型烟碱，
[0008]所述铜盐
‑
手性有机配体
‑
氢源催化体系中，铜盐和手性有机配体络合，氢源起还原作用，
[0009]所述单一构型烟碱的反应路线为：
[0010][0011]进一步地，所述麦司明采用如下方法制得：以烟酸和氯化亚砜为原料反应制备烟酰氯，烟酰氯与吡咯烷酮偶联反应得到1
‑
烟酰基
‑2‑
吡咯烷酮，1
‑
烟酰基
‑2‑
吡咯烷酮经开环、脱羧、环合得到麦司明，其中，麦司明的反应路线为：
[0012][0013]进一步地，所述催化剂选自氧化镁、氧化钙、氧化钡中的至少一种。
[0014]进一步地，所述有机溶剂选自芳香烃、醚、腈中的至少一种，更进一步地，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、正辛烷、乙腈中的至少一种。
[0015]进一步地，所述铜盐选自氟化亚铜(CuF)、氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、无水氯化铜(CuCl2)、硫酸铜(CuSO4)、CuF(PPh3)3·
2MeOH 中的至少一种。
[0016]进一步地，所述氢源选自聚甲基氢硅氧烷(PMHS)、四甲基二硅氮烷 (TMDS)、苯硅烷(PhSiH3)、Ph2SiH2中的任意一种。
[0017]进一步地，所述手性有机配体选自下式：L1
‑
L15中至少一种，对应的手性有机配体的结构式如下所示：
[0018][0019]进一步地，所述麦司明、铜盐、手性有机配体的重量比为1：(0.01
‑
0.1)： (0.01
‑
0.1)。
[0020]进一步地，所述麦司明和氢源的物质的量比为1：(1.2
‑
4)。
[0021]本专利技术公开的一种单一构型烟碱的合成工艺的有益效果：
[0022]1、在氮气保护下，以麦司明反应物，采用铜盐
‑
手性有机配体催化剂，温和条件下进行还原反应得到单一构型降烟碱，单一构型降烟碱经氨甲基化反应得到单一构型烟碱，反应时间短，0.5小时即可反应完全，不对称合成收率可达90％以上，产品纯度和e.e值高，可达到99％，为合成单一构型烟碱提供生产新思路；
[0023]2、本申请操作简单，无需高温、高压，安全性高，环境友好，具有极高的工业化价值；
[0024]3、首次利用铜盐
‑
手性有机配体
‑
氢源催化体系选择性还原麦司明得到单一构型降烟碱，进一步得到高光学纯度烟碱。
附图说明
[0025]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0026]图1为本申请公开的麦司明图谱；
[0027]图2为本申请公开的3
‑
(2
‑
吡咯烷)吡啶(降烟碱)图谱；
[0028]图3为烟碱图谱；
[0029]图4为本申请实施例1公开的采用L11
‑
(S)
‑
DTBM
‑
SEGPHOS配体合成 S
‑
烟碱图谱；
[0030]图5为本申请实施例2公开的采用L12
‑
(S)
‑
3，5
‑
di
‑
i
‑
Pr
‑
MeO
‑
Biphep配体合成S
‑
烟碱图谱；
[0031]图6为本专利技术实施例3公开的L10
‑
(S)
‑
Binap配体合成S
‑
烟碱图谱；
[0032]图7为本申请实施例4公开的采用L5配体合成S
‑
烟碱图谱。
具体实施方式
[0033]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图1
‑
7，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0034]本申请中使用的原料均为市售，没有特殊的要求。
[0035]原料及中间体的制备例
[0036]麦司明的制备例
[0037]麦司明的制备方法，以下以麦司明制备例1为例进行说明。
[0038]麦司明制备例1提供一种麦司明的制备方法，其合成路线如下所示：
[0039]具体的制备步骤为：
[0040]在氮气保护下，向反应器中加入24.6g的烟酸，然后滴加二氯亚砜24.1g，滴加时间
为1
‑
2h，滴加完成后，将本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单一构型烟碱的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护下，以麦司明为底物，在有机溶剂中利用铜盐
‑
手性有机配体
‑
氢源催化体系进行还原得到单一构型降烟碱，所述单一构型降烟碱经氨甲基化反应得到单一构型烟碱，所述铜盐
‑
手性有机配体
‑
氢源催化体系中，铜盐和手性有机配体络合，氢源起还原作用；所述单一构型烟碱的反应路线为：2.根据权利要求1所述的一种单一构型烟碱的合成工艺，其特征在于，所述麦司明采用如下方法制得：以烟酸和氯化亚砜为原料反应制备烟酰氯，烟酰氯与吡咯烷酮偶联反应得到1
‑
烟酰基
‑2‑
吡咯烷酮，1
‑
烟酰基
‑2‑
吡咯烷酮在催化剂存在下经开环、脱羧、环合得到麦司明。3.根据权利要求2所述的一种单一构型烟碱的合成工艺，其特征在于，所述催化剂选自氧化镁、氧化钙、氧化钡中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种单一构型烟碱的合成工艺，其特征在于，所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：王崇年，刘长波，杨志勇，赵国荣，王越，江志强，
申请(专利权)人：大连天源基化学有限公司，
类型：发明
国别省市：