一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸多巴酚丁胺的制备工艺，包括：将盐酸多巴酚丁胺粗品加入装有乙醇的反应瓶中，搅拌后加入石油醚混合，加热并持续搅拌；通入氮气，搅拌状态下加热；母液挥发减少至原体积的30

A preparation method of dobutamine hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法领域，特别是将盐酸多巴酚丁胺粗品特定方法纯化干燥。

技术介绍

[0002]盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine Hydrochloride)为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1
‑
受体兴奋剂。盐酸多巴酚丁胺正性肌力作用比多巴胺强，对β2
‑
受体和α
‑
受体兴奋性较弱。治疗量能增加心肌收缩力，增加心排血量，很少增加心肌耗氧量，可降低外周血管阻力，能降低心室充盈压，促进房室结传导。
[0003]目前盐酸多巴酚丁胺合成主要是以3,4
‑
二甲氧基苯乙胺和4
‑
(4
‑
甲氧苯基)
‑2‑
丁酮为起始原料，经过缩合、加氢、成盐反应后得到中间体n
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯乙基)
‑4‑
(4
‑
甲氧苯基)丁
‑2‑
胺盐酸盐(化合物v)，化合物v经过脱甲基并精制后得到盐酸多巴酚丁胺。其中化合物v为盐酸多巴酚丁胺最重要的中间体之一，经过脱甲基并盐酸成盐后即可以得到盐酸多巴酚丁胺。上海第二制药厂以3,4
‑
二甲氧基苯乙胺和4
‑
(4
‑
甲氧苯基)
‑2‑
丁酮为原料，对甲苯磺酸催化下，苯回流分水，脱水缩合得到化合物iii，采用硼氢化钾还原，乙醚萃取，乙醚盐酸溶液成盐得到化合物v。目前的工艺中合成过程会引入多种毒性的苯系物(如对甲基苯磺酸等)，生产中需要严格的控制限度，也增加了工艺除杂的难度。
[0004]盐酸多巴酚丁胺的析晶条件较为苛刻，通常以随机方式结晶，常常出现油状物，也导致无法观察到的杂质结晶形成。CN104860833A公开了盐酸多巴酚丁胺的纯化方法，包括粗品与甲醇混合加热搅拌加入溶剂A(水、乙醇或丙酮)，冷却析晶真空干燥，该工艺需要真空干燥，才能将甲醇/丙酮等溶剂清除，在实际生产中收率不高，并且获得的晶体虽然纯度高，但其晶体颗粒大，没有规则的形状，有变色等问题，需要进一步加工才能作为药物制剂原料，否则会给临床用药安全带来挑战。日本公司专利US5073648A公开了一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法，将粗品放入一定盐酸中，加热溶解后室温条件自然冷却过夜，析晶后烘干，得到纯度98.3％收率84％的产品，该工艺获得产品的纯度和收率有限，在制剂中还需要进一步纯化，并且同样存在上述问题。盐酸多巴酚丁胺在注射剂配置过程中需要避光处理，较为严重的情况下必须加入抗氧化剂或即配即用。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的问题，本专利技术在对盐酸多巴胺纯化的粗品过程中发现采取特殊溶剂介质，通过通入氮气并挥发溶剂，而不是旋转蒸发或单纯的溶剂沉淀法，在一定的条件下可以制备成制剂用的原研药。制备条件包括但不限于控制温度和转速的变化、氮气通入速率的变化，在溶剂挥发浓缩后补入适量水分等等；例如将搅拌过程转速控制在15
‑
75rpm，温度30
‑
65℃，并随时间和溶剂变化加热或冷却，通过网带快速干燥，在一定时间条件下，可获得粒径分布均匀的具有规则形状的光滑晶体，且硬度较好不易结块，特别是光稳定性提高，适合药物生产和临床配置。
[0006]本专利技术人在试验中发现导致析晶不稳定的部分原因是溶剂和纯化工艺问题，例如制备过程中带入的苯系物杂质，晶体的结构等，如果采用甲醇作为溶剂会产生一部分混合晶型现象；而以现有技术的真空干燥技术，晶体粒径分布方差较大，吸湿性也不理想。另外干燥条件、温度和搅拌速度也是结晶过程中的必要因素，本专利技术的产品便于制剂生产，并发现其变色时间有所延迟，这对临床用药带来较大便利。
[0007]本专利技术技术方案如下:
[0008]步骤1：将盐酸多巴酚丁胺粗品加入乙醇中，搅拌后再加入石油醚，缓慢加热并持续搅拌；
[0009]步骤2：向瓶内通入氮气，优选瓶口以滤纸盖封，溶液搅拌状态下加热至30
‑
60℃；溶液变浑浊后增加搅拌速度，停止加热并自然降温至室温；
[0010]步骤3：母液减少至原体积的30％
‑
40％时停止搅拌，除去瓶口滤纸，加入水补充母液，至原体积的50％
‑
60％，搅拌至溶液分层后加热至35℃
‑
65℃，并持续通入氮气，直至溶剂至原体积30％
‑
40％时，缓慢冷却至10℃以内，停止搅拌，静置析晶12
‑
24h；
[0011]步骤4：固液分离，干燥，即得。
[0012]作为本专利技术优选方案，步骤1中的多巴酚丁胺粗品和乙醇的质量体积比为1：1.5
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3(g/ml)，优选为1：2(g/ml)；步骤1中的石油醚和乙醇的体积比为1：5
‑
15，优选1：10；
[0013]作为本专利技术优选技术方案，步骤1和步骤2中加热速度为1
‑
3℃/min，优选2℃/min；
[0014]作为本专利技术优选方案，步骤3中缓慢冷却是以恒定速度冷却至10℃以下，优选地冷却至2
‑
9℃，更优选地为5℃；冷却速度每分钟降低0.5
‑
2℃，优选地为每分钟降低1℃
[0015]优选地，步骤2中在溶液变浑浊后提高氮气通入速度；优选的从2
‑
3L/min提高到4
‑
5L/min；
[0016]作为本专利技术的优选方案，所述石油醚为沸程在30
‑
60℃的石油醚。
[0017]作为本专利技术的优选方案，氮气的通入速度为2
‑
5L/min，优选3
‑
4L/min；
[0018]作为本专利技术优选方案，所述干燥为网带式烘干，优选三层网带烘干机，更优选热风加热。
[0019]作为本专利技术优选方案，热风温度为60
‑
100℃，更优选70
‑
90℃；处理时间1
‑
100min，优选10
‑
60min。
[0020]作为本专利技术优选方案，步骤1搅拌速度15
‑
50rpm，优选地为25
‑
40rpm；步骤2中溶液在15
‑
50rpm搅拌速度下加热，溶液浑浊后增加搅拌速度至50
‑
75rpm，优选为60
‑
70rpm；步骤3中在搅拌速度为50
‑
75rpm条件下加热，缓慢冷却是降温速度约1℃/min；
[0021]更进一步的，步骤1
‑
3在通风橱内操作，或者在具有空气交换设备或通风良好的空间内操作。
[0022]本专利技术固液分离方法包括但不限于过滤，离心；
[0023]本专利技术乙醇可以为无水乙醇，也可以为95％的乙醇；除非说明书本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将盐酸多巴酚丁胺粗品加入装有乙醇的反应瓶中，搅拌后加入石油醚混合，加热并持续搅拌；步骤2：向瓶内通入氮气，搅拌状态下加热至30
‑
60℃；溶液变浑浊后增加搅拌速度，停止加热降至室温；步骤3：母液挥发减少至原体积的30
‑
40%时停止搅拌，加水补充母液至原体积的50%
‑
60%，搅拌至溶液分层后加热至35℃
‑
65℃，并持续通入氮气，缓慢冷却至10℃以内，停止搅拌，静置析晶12
‑
24h；步骤4：固液分离，干燥，即得。2.权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中的盐酸多巴酚丁胺粗品和乙醇的质量体积比为1：1.5
‑
3（g/ml），优选为1：2（g/...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，周胜军，秦金伟，张丽，肖雪，郭卫革，陆翠军，聂良邓，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司浙江普利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：