一种本芴醇粗品的精制工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种本芴醇粗品的精制工艺，涉及本芴醇合成技术领域，解决现有技术中本芴醇粗品精制的问题，所述精制工艺包括以下步骤：S1、使用有机溶剂溶解本芴醇粗品；有机溶剂包括乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的组合；S2、待本芴醇粗品完全溶解后加水，充分搅拌，静置分层；S3、将有机相趁热过滤；S4、滤液浓缩，然后边搅拌边降温结晶，抽滤得到本芴醇精制湿品；S5、烘干、粉碎得到本芴醇成品。所述精制工艺采用的溶剂不属于公安系统管制溶剂，易于得到，且精制得到的本芴醇产品纯度可以达到99.6％以上，单杂控制在0.22％以内。内。

【技术实现步骤摘要】
一种本芴醇粗品的精制工艺


[0001]本专利技术属于本芴醇合成
，具体涉及本芴醇粗品的精制工艺


技术介绍

[0002]本芴醇是军事医学科学院邓蓉仙团队首创的抗疟药物。本芴醇对间日疟有性体和无性体有明显的杀灭作用，对间日疟有良好的防止作用，对恶性疟无性体也有杀灭作用。但本芴醇起效缓慢，中国军事医学科学院研究人员将其与抗疟起效快的蒿甲醚配伍，二者抗疟作用可以互补。
[0003]邓蓉仙团队在专利申请文件CN 1029680C中公开了本芴醇五步法合成路线，即将芴在冰醋酸中氯化得到2，7
‑
二氯芴，再以三氯化铝催化酰化得到2，7
‑ꢀ
二氯
‑4‑
氯乙酰基
‑
芴，然后以硼氢化钾还原和强氧化钾环化得到2，7
‑
二氯
‑4‑ꢀ
环氧乙烷基
‑
芴，该化合物和二正丁胺在高温下反应得到α
‑
(二正丁胺基)
‑
2， 7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇，最后该中间体在乙醇中与对氯苯甲醛缩合得到本芴醇粗品，本芴醇粗品再经精制得到质量合格的本芴醇。
[0004]在其后众多本芴醇和其中间体合成报道中均沿用了该合成路线。申请人生产的本芴醇粗品也同样沿用了邓蓉仙团队的五步法合成路线，在此基础上做了改进，主要步骤有：以α
‑
(二正丁胺基)
‑
2,7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇和对氯苯甲醛为原料，甲醇为溶剂，甲醇钠为碱性催化剂，加热回流反应，再降温离心得到本芴醇粗品。本芴醇粗品纯度为97％
‑
98％，单杂为0.5％
‑
1.3％。本芴醇粗品中含有的杂质主要有α
‑
(二正丁胺基)
‑
2,7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇、对氯苯甲醛、对氯苯甲酸、甲醇、氢氧化钠(微量)等。本芴醇五步法合成路线由于减少了对各个中间体提纯的步骤，导致最终产物本芴醇粗品的杂质含量增加，对本芴醇粗品精制工艺提出了更高的要求。
[0005]专利申请文件CN 101747210 A公开了制备α
‑
(二正丁氨基甲基)
‑
2，7
‑ꢀ
二氯
‑4‑
芴甲醇及其盐酸盐的方法，其中采用乙酸乙酯来洗涤中间产物α
‑
(二正丁氨基甲基)
‑
2，7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇，但由于处理对象并非本芴醇粗品，因此不具有参考意义。
[0006]而专利申请文件CN 103319356 A公开了抗疟疾原料本芴醇一步法绿色合成工艺，也是通过α
‑
(二正丁胺基)
‑
2,7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇和对氯苯甲醛缩合制得本芴醇粗品，再加入丙酮进行重结晶。但丙酮安全风险高，采购手续复杂，不易获得，因此不利于工业化大规模生产；其次，重结晶后得到的本芴醇产品纯度为99％，还有一定提高的空间。因此，仍需要对现有技术中本芴醇粗品的精制工艺作进一步改进。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了一种本芴醇粗品的精制工艺。
[0008]本专利技术采用的技术方案如下：
[0009]1.一种本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：
[0010]S1、使用有机溶剂溶解本芴醇粗品；
[0011]有机溶剂包括乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的组合；
[0012]S2、待本芴醇粗品完全溶解后加水，充分搅拌，静置分层；
[0013]S3、将有机相趁热过滤；
[0014]S4、滤液浓缩，然后边搅拌边降温结晶，抽滤得到本芴醇精制湿品；
[0015]S5、烘干、粉碎得到本芴醇成品。
[0016]采用以上技术方案，关键步骤在于S1和S2，本专利技术步骤S1中选用的几种有机溶剂对本芴醇以及其中的杂质，如中间体α
‑
(二正丁胺基)
‑
2,7
‑
二氯
‑4‑ꢀ
芴甲醇、对氯苯甲醛、甲醇等都有不错的溶解性。步骤S2加水搅拌静置分层时，水溶性更强的对氯苯甲醛、甲醇等转移至水相，部分中间体α
‑
(二正丁胺基)
ꢀ‑
2,7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇也随甲醇转移至水相中。由于本芴醇的水溶性不强，所以本芴醇产品大部分溶解于有机相中。本专利技术中有机溶剂和水的加入顺序不可调换，否则本芴醇和可溶性杂质无法充分分离。在经过静置分层后，分离出有机相，再将有机相过滤，将不溶于有机相的固体物质过滤出来。步骤S2和S3使得S4中滤液里杂质大量减少。
[0017]需要说明的是，本专利技术和
技术介绍
中专利申请文件CN 103319356 A涉及的本芴醇精制工艺工作原理不同。专利申请文件CN 103319356 A是利用丙酮对本芴醇及其杂质的良好溶解性进行重结晶进而达到精制的目的，而本申请则是利用有机溶剂和水之间极性的差异进行萃取，从而达到精制的目的。
[0018]本专利技术的精制对象本芴醇粗品，是申请人沿用了邓蓉仙团队的五步法合成路线合成的，在此基础上做了改进合成的，主要步骤有：以α
‑
(二正丁胺基)
ꢀ‑
2,7
‑
二氯
‑4‑
芴甲醇和对氯苯甲醛为原料，甲醇为溶剂，甲醇钠为碱性催化剂，加热回流反应，再降温离心得到本芴醇粗品。本芴醇粗品的纯度为97％
‑
98％，单杂为0.5％
‑
1.3％，本芴醇粗品中含有的杂质主要有α
‑
(二正丁胺基)
‑
2,7
‑ꢀ
二氯
‑4‑
芴甲醇、对氯苯甲醛、对氯苯甲酸、甲醇、氢氧化钠(微量)等。需要说明的是，本专利技术的本芴醇粗品实际上是湿品，其中残余有约18％的甲醇溶剂。本领域技术人员应当理解，采用其他方法合成的本芴醇粗品可能含有与本专利技术中不同的杂质，因此其对应采用的精制方法也不会对本专利技术产生启示。
[0019]关于有机溶剂的选用问题，本专利技术不仅需要考虑对本芴醇及其杂质的溶解性，还需要考虑有机溶剂的极性问题，优选弱极性溶剂。常用溶剂的极性顺序参考如下：水>甲酰胺>三氟乙酸>DMSO>乙腈>DMF>六甲基磷酰胺>甲醇>乙醇>乙酸>异丙醇>吡啶>四甲基乙二胺>丙酮>三乙胺>正丁醇>二氧六环>四氢呋喃>甲酸甲酯&gt本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1、使用有机溶剂溶解本芴醇粗品；有机溶剂包括乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的组合；S2、待本芴醇粗品完全溶解后加水，充分搅拌，静置分层；S3、将有机相趁热过滤；S4、滤液浓缩，然后边搅拌边降温结晶，抽滤得到本芴醇精制湿品；S5、烘干、粉碎得到本芴醇成品。2.根据权利要求1所述的一种本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯，且乙酸乙酯与本芴醇粗品质量比为(6
‑
7)：1，优选为6：1。3.根据权利要求1所述的一种本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为正丁醇，且正丁醇与本芴醇粗品质量比为(8
‑
9)：1，优选为8：1。4.根据权利要求1所述的本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯和正丁醇的混合溶剂，且混合溶剂与本芴醇粗品质量比为(8
‑
9)：1，乙酸乙酯和正丁醇质量比为(4
‑
7)：1。5.根据权利要求4所述的本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯和正丁醇的混合溶剂，且混合溶剂与本芴醇粗品质量比为8：1，乙酸乙酯和正丁醇质量比为优选为(6
‑
7)：1 。6.根据权利要求1所述的本芴醇粗品的精制工艺，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂，且混合溶剂与本芴醇粗品质量比为(8
‑
9)：...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金召，黄德伟，郑敏捷，陈成，
申请(专利权)人：舞阳威森生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：